中东欧医药健康领域合作潜力值得挖掘
中东欧是连接欧亚大陆的门户，与我国有着较高的经贸合作契合度。在医药健康领域，我国与中东欧国家合作潜力巨大：一些中东欧国家医药工业基础较好，在生物医药、慢性病用药、牙科、手术设备、矫形仪器、美容等产品方面具有一定优势，可考虑重点引进，满足我国国内市场多元化需求；一些优质的中国企业和品牌，如高端医疗设备也已成功进入中东欧市场，助力提升当地医疗服务的可及性。双方医药健康产业深度合作大有前途。
■产业发展呈多元趋势
产业优势明显 中东欧国家医药健康产业发展水平不尽相同，一部分国家更具优势。从制药产业来看，实力较强的是波兰、匈牙利、捷克、斯洛伐克、斯洛文尼亚等国。以波兰为例，其医药市场为中东欧最大，也是欧盟第六大市场，拥有200多家医药公司及近百家医药研究所。先进的仿制药和具有竞争力的价格是该国生物技术、制药行业的主要竞争优势。通过与教育研究机构密切合作，其医药研发业务也在稳步开展。匈牙利的化学原料药和仿制药生产规模大、历史悠久，是该国最富竞争力的产业之一。捷克心血管疾病药物、化疗辅助药物和治疗癌症的生物技术具有世界先进水平。一些国家在医疗器械产业发展方面也独具特色，例如波兰是中东欧地区第二大医疗器械市场，市场规模已达到25亿欧元，出口额从2014年的7.9亿欧元增长到2018年的22.2亿欧元，在骨科、牙科、手术设备等方面独具优势；斯洛伐克则在医疗辅助设备、义肢、牙科设备等方面竞争力较强。
对外依赖程度高 虽然中东欧的传统医药强国如波兰、匈牙利、捷克、斯洛文尼亚等自身实力较强，但总体来看，跨国医药企业占据上述国家的市场份额较高，大部分国家对外依赖严重。例如，罗马尼亚仍然面临较大的艾滋病、结核病、非传染性疾病等用药负担，基本药物供应对外依赖度较高。阿尔巴尼亚的药品主要来自欧美国家，国内产量仅占市场份额的10%左右，主要医疗器械多为进口。北马其顿的医药产品进口比重也很大。据北马其顿国民银行统计数据显示，2018年北马其顿医疗和医药产品进口额为2.21亿美元，同比增长28%；出口额为1.04亿美元，同比增长5%。北马其顿大部分药品以政府采购方式，通过国内药品批发商从国外采购进口。医院和保健中心的医疗电子设备也多是通过国际和国内招标方式进口。
细分领域独树一帜 部分中东欧国家在某些细分领域的表现十分亮眼，在生物技术、电子健康、养老等方面具有一定特色。例如，立陶宛的生物技术发展较快，2014年生物技术出口增长17%，约80%的生物技术产品出口到全球100多个国家和地区，主要市场是美国、以色列、日本、德国和英国。爱沙尼亚是使用电子健康记录系统的先行者。2008年，爱沙尼亚成为世界上第一个实施全国范围电子健康记录系统的国家，几乎记录了所有居民从出生到死亡的病史。除了电子健康记录，爱沙尼亚还创建了电子处方服务，目前该国97%的处方为数字处方。这些“小而美”的细分领域成为中东欧国家对外合作的比较优势。
中医药成为亮眼名片 匈牙利、立陶宛、捷克、黑山等国家在中医药合作方面已经建立了良好的基础。匈牙利中医药产业发展基础较好，2013年12月，中医行医的相关法律正式得到国会通过。2015年，匈牙利正式颁布中医药立法实施细则并生效实施，成为欧洲首个为中医药立法的国家。2016年，匈牙利政府为中医颁发欧盟行医许可证，结束了匈牙利中医需要在西医监督下行医的历史。立陶宛在2020年实施了《补充替代医疗法案》，涵盖了中医药、藏医药等疗效显著的疗法。捷克也是推动中医发展的重点国家，针灸在捷克发展已久。2015年，中东欧首家中医中心在捷克赫拉德茨-克拉洛韦大学医院落成，成为中捷两国搭建的中医药合作平台。2017年，捷克颁布了《中医非执业医法案》。2019年4月，中医中心转移至首都布拉格，为旅居布拉格的近3000华人华侨提供就医便利。近年来，随着中黑（山）两国在中医药领域的务实合作不断深入，黑山议会在2015年通过法律赋予中医治疗作为替代性医疗的合法地位，“中国-黑山中医药中心”在黑山首都波德戈里察揭牌。中医药领域合作已成为中国-中东欧合作的一张亮眼名片。
■面临挑战不容忽视
产业亟待转型升级 转型升级是中东欧地区多数国家医药健康行业的迫切需求，其中研发乏力的问题更为突出。波兰医药及医疗器械产业的问题在于以生产为主，创新研发与欧盟相比还存在较大差距。此外，另一个仿制药强国匈牙利同样也面临着产业转型升级问题，其制药行业正转向生物制药和其他价值更高产品的生产。更多国家仍处于本地化生产能力欠缺的阶段。随着产业转型升级意识的不断提升，各国也正在制定相应的规划以提升医药医疗水平。
老龄化较为严重 中东欧多个国家存在严重老龄化问题。以斯洛文尼亚为例，过去30年，男性预期寿命增加了9.5岁，女性预期寿命增加了7.3岁。波兰、阿尔巴尼亚等国也纷纷提出为老年人提供优质服务的发展计划。老龄化趋势将成为下一步提升医疗服务质量和水平不可忽视的因素。
医保经费紧张 虽然中东欧国家普遍具有较好的医疗保障水平，但很多国家仍面临着较大的医保费用压力。克罗地亚是医疗产品（主要是药品）费用支出最高的欧盟国家之一，2015年药品费用支出占医疗总支出的28.5%，而欧盟平均水平仅为18.5%。为此，克政府通过改变定价和偿付来降低医药费用支出。波兰则由于卫生费用支出有限，除了基本药物、辅助医疗设备、疗养、特定牙科治疗项目外，对其他医疗服务的负担能力非常有限。因此，在拥有基本医疗保障水平的前提下，中东欧国家仍需提升保障能力和服务质量。
■积极开拓前景诱人
引进优质医疗产品 一些中东欧国家，如波兰、捷克、斯洛伐克、斯洛文尼亚等国医药工业基础较好，在生物医药、慢性病用药、牙科、手术设备、矫形仪器、美容等产品方面具有一定优势，可考虑重点引进，满足我国市场多元化需求。加大产品的引进也有利于实现贸易平衡，促进互惠互利和共赢发展。
积极开拓中东欧及欧盟市场 很多中东欧国家也是欧盟成员国，实行欧盟统一的药品和医疗器械质量标准和准入要求。当前，一些优质的中国企业和品牌，如高端医疗设备已成功进入中东欧，助力提升当地医疗服务的可及性。未来，中东欧国家将持续提升医疗服务质量水平并控制费用，将为质量过硬、价格合理的医疗产品准入提供空间。此外，双方携手开拓中东欧市场还将有利于更好地进入欧盟大市场，实现资源的最优配置和效益最大化。
传统医药领域合作值得期待 近年来，传统医药领域的合作方兴未艾，以匈牙利、立陶宛、捷克、黑山为代表的中东欧国家已在中医立法或执业方面开展了很好的尝试，为中医药在该地区深入发展奠定了良好基础。继续深挖该领域的合作潜力，以中医执业带动中药的应用，推动产品注册和标准的认可，将为传统医药产品的准入和使用创造机会。
“中国-中东欧合作”作为中欧合作的重要一环，应立足务实，让互利合作深入人心。当前我国对中东欧医药健康产业合作中仍然存在市场机遇、投资、技术转移等合作项目信息渠道较少，中国品牌整体认知度不高，双边经贸合作逆差加大等情况。今后一段时间可从以下方面发力加强合作：着重加强医药健康产业对话与合作机制；深化中国医药企业在中东欧地区的贸易、投资、研发等领域的合作及品牌建设；继续加大中医药在中东欧及欧盟市场的发展；推动中东欧先进的产品、技术和项目进入中国。
（信息来源：中国医药报、中国医药保健品进出口商会）
我国原料药行业发展迎来上升期
2月3日，第四批国家药品集采开标。据新华社报道，45个品种中最高降价幅度达96%，这是国务院办公厅《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》发布后的第一次国家药品集采。在前不久召开的国务院政策例行吹风会上，国家医保局副局长陈金甫披露，前三批国家组织药品集中带量采购的112个品种截至2020年底节约费用总体超过1000亿元，减负效果显著。
集采对仿制药制剂领域竞争格局和企业发展战略产生较大影响，同时也对上游原料药企业产生较大影响。大量原料药企业通过纵向拓展产业链、横向拓展业务领域的方式，积极布局集采常态化下的企业发展新战略。
■西部地区原料药产业发展增速
原料药（API）广义上还包括药物中间体，是医药产业的重要组成部分。作为制药工业大国，我国原料药涵盖种类多、成本低、产量高，在几乎各个细分领域都有企业布局。
近年来，我国原料药产业发展进入调整期。2019年规模以上原料药企业销售收入与利润总额分别达3803.7亿元和449.2亿元，收入和利润增长率均有所下降。在原料药产能方面，近几年产量稳定在200万吨~300万吨之间。2019年我国化学药品原料药（不含中间体）产量约262万吨，较上一年度减少20万吨。由于发展时间早、工业基础扎实，我国大部分原料药企业仍然主要集中在东部地区。其中，江苏、浙江等地区聚集了一批特色原料药企业，数量较多；河北、山东等区域在传统大宗原料药生产中具有优势，企业产能较大；浙江台州、绍兴，河北石家庄、沧州，山东淄博等地区在国内原料药供应方面具有较强竞争力。
近年来，新疆、云南、宁夏、四川等西部省份原料药产业发展规模增速明显，涌现出新疆伊利、四川内江等新的原料药聚集区，这些区域由于基础建设的后发优势和较低人力成本，未来发展潜力巨大。
■龙头企业话语权增强
从需求侧看，药品集采、大量专利药物到期、人口老龄化等因素将进一步推动原料药需求增加。
集采将带动原料药需求增加，同时对企业的成本控制能力提出了更高要求。纳入集采的产品以心血管用药、抗病毒类、抗生素等药物为主，纳入集采后，相关产品价格虽然下降，但需求量显著上升。纯制剂企业往往不具备与原料药企业议价的能力，原料药企业以及具备相关原料药生产能力的制药企业更具竞争力，并具备借助成本优势进行产业整合的能力。
全球范围内，大量药品专利已经或即将到期，催生原料药需求进一步增加。近几年原研药专利大量到期，每年约有200个原研药专利保护期到期。另根据Eval uate Pharma统计，2020~2024年间，将有近1600亿美元专利药到期，相关产品使用量将大幅度增加，其中大部分市场份额将被仿制药抢占。各原料药企业纷纷做好产能提升准备，应对“专利悬崖”到来。此外，在人口老龄化大环境下，心血管疾病、糖尿病等慢性病用药需求增加也将增加原料药需求。
从供给侧看，政策等环境变化对原料药质量和供应链稳定性提出了更高要求，推动原料药企业集中度增加，龙头企业国内国际话语权不断增强。
由于工业基础完善，我国原料药产量和质量水平均在稳步提高，国际话语权不断提升。目前，我国已经超过意大利、印度等国家，成为世界上最大的原料药供应国。据中国医保商会统计，2019年我国出口原料药（含中间体）1011.85万吨，出口额达到336.8亿美元。维生素C、头孢类抗生素等大宗原料药的供应链长期占据世界第一，心血管、神经类等特色原料药竞争力逐步提升。
新冠肺炎疫情进一步凸显我国原料药国际地位。2020年3月，中国化学制药工业协会发布《关于做好原料药和中间体生产供应工作的通知》，文件附有WHO《由于中国原料药和中间体生产中断需监控缺货情况的优先产品草拟清单》，涵盖抗生素、糖尿病用药、高血压用药、抗病毒类、抗癫痫等原料药，进一步印证了我国上述品类供应国际市场的能力和影响，也说明了我国原料药产业已逐步具备对抗打击的能力。
■多元发展提高收益
随着集采的持续进行和常态化，对企业营销能力的要求逐渐弱化，“原料药+制剂”一体化企业的成本优势和供应链优势进一步显现。已经布局制剂的原料药企业如华海、京新等在集采中持续获益，过去专注原料药的企业如美诺华等纷纷向下游延伸产业链。
华海药业近年来制剂业务增长较快。2010~2019年，华海制剂收入占比从12.1%提升至47.8%。目前，华海已经有23个产品通过或者视同通过仿制药一致性评价，在国内仿制药企业中处于中上游水平。作为最早参与集采的企业，华海已有超过10个产品在集采中中标。另外，该公司还有60多个产品获得美国ANDA（简略新药申请），在海外市场形成持续竞争力。据华海药业发布的2020年度业绩预增公告，净利润预计在9.1亿元~10亿元之间，是该公司上市以来业绩最好的一年。
此外，原料药企业向CMO/CDMO（生产外包/定制生产外包）拓展具有先天优势和发展基础。我国CMO/CDMO行业正处于高速发展阶段，据Frost & Sullivan测算，2018~2023年CMO/CDMO行业市场规模复合增速将达到28.9%，市场前景广阔。
九洲药业是原料药企业向CMO/CDMO拓展的典型代表。九洲药业打造了CMO/CDMO品牌“瑞博”，并于2019年收购诺华苏州工厂，与诺华、罗氏、贝达等国内外创新药企业深度合作，承接重磅专利药品种API供应。据九洲药业2020年度业绩预增公告披露，其2020年净利润与上年同期相比，预计将增加1.3亿元~1.7亿元，同比增加55%~70%。
随着原料药企业话语权逐步增强，部分具有技术优势的原料药企业开始商业模式创新，尝试与制剂企业深度合作，参与制剂销售分成，提高企业收益。博瑞医药是一家聚焦工艺创新的研发驱动型原料药企业，在发酵半合成、多手性、靶向高分子偶联和非生物大分子等方面建立了研发平台并具有技术优势。博瑞以此为基础与下游药企分享卡泊芬净、米卡芬净和吡美莫司等药物的销售收入。2019年博瑞医药实现权益分成收入3755万元，近三年复合增速达80%。
随着改革深化、需求增加以及行业调整逐渐结束，我国原料药产业将迎来新一轮上升期。原料药企业积极通过纵向拓展产业链，横向拓展业务范围以及商业模式创新等多种方式形成新发展动力。但我国原料药企业也应该正视环保和安全生产要求不断提高，质量监管进一步趋严等带来的挑战，进一步提高科技实力、生产效率和环保水平。我国原料药产业需要进一步夯实产业链基础，强化发展协同性，走出具有显著国际竞争力的中国特色的绿色原料药发展之路。
（信息来源：中国医药报、火石创造）
齐鲁等围攻6亿抗肿瘤注射剂！豪森首家过评
日前，国家药监局官网显示，江苏豪森药业的注射用地西他滨以补充申请获批过评。在此之前，注射用地西他滨并无企业过评。米内网数据显示，2019年中国公立医疗机构终端地西他滨注射剂销售额超过6亿元，2020年上半年同比增长3.87%。注射用地西他滨生产厂家有江苏豪森药业、正大天晴药业集团、齐鲁制药（海南）、西安杨森等8家，其中，江苏豪森药业的市场份额最大，超过45%，其次是正大天晴药业集团超过35%。
地西他滨适用于治疗骨髓增生异常综合征（简称MDS）。米内网数据显示，近年来中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端地西他滨注射剂销售额快速增长，2019年突破6亿元，2020年上半年同比增长3.87%。注射用地西他滨生产厂家有江苏豪森药业、正大天晴药业集团、齐鲁制药（海南）、西安杨森等8家，其中，江苏豪森药业的市场份额最大，超过45%，其次是正大天晴药业集团超过35%。
一致性评价方面，在此之前，注射用地西他滨并无企业过评。目前，该产品有正大天晴药业集团、齐鲁制药（海南）、江苏奥赛康药业等4家企业以补充申请在审评审批中（在药审中心）。此外，健进制药以仿制4类提交上市申请在审评审批中（在药审中心），获批后将视同过评。
（信息来源：米内网）
万亿罕见病市场投资大热，如今为何争相涌入？
跨国药企巨头以往很少考虑把罕见病药物带进中国市场，主要担心两个问题：第一，中国患者和政府的支付力不行，产品进来后卖不出去；第二，中国不重视知识产权保护，进入市场后很快被仿制。最近三年，这些曾让药企犹豫不决的政策壁垒，正在逐一被击破。
■新药研发，从慢病肿瘤到罕见病
刚刚过去的2月28日是第十四个“国际罕见病日”，也是每年罕见病最受关注的时刻，患者故事、学术论坛、科普漫画都在这一天的朋友圈刷屏。在罕见病被越来越多人“看见”的背后，是这一领域从全球到中国的研发热潮。
2020年12月，阿斯利康以390亿美元收购罕见病巨头Alexion，正式进军罕见病市场。在此之前，2019年2月，肿瘤大咖罗氏以43亿美元收购基因治疗先驱Spark Therapeutics，2018年4月，武田制药斥资650亿美元收购罕见病巨头夏尔，成为该年度医药领域最大的并购。
在国内，有罕见病克星之称的基因治疗公司也是投资圈的热门。一周前，专攻罕见病基因治疗的公司——锦蓝基因宣布完成亿元天使轮投资，推进三个项目进入IND（新药临床实验）阶段。
另一边，中国药企也开始频频出海。据医药魔方不完全统计，2020年共有19家中国公司的26款产品获得了35项FDA孤儿药资格，占FDA全年授出孤儿药资格数量的8%。
几年前，医药研发领域备受资本推崇和热议的，清一色都聚焦在肿瘤和慢病领域。全球卖的最好的药，在过去二三十年里不断迭代，从降脂药立普妥，到各类肿瘤靶向药，免疫治疗药物PD-1则是新一代的“药王”。
这符合行业发展规律，在慢性病都没有被攻克的年代，研发资源势必会向患者密集的领域倾斜。但当常见病不断被攻克，这一领域的研发赛道也会变得尤为拥挤。从业者的关注点，从最早的化学制药到生物制药，再到最前沿的细胞基因治疗。从这个意义上说，谁先占据罕见病，就可能引领未来的方向。
春江水暖鸭先知，一切明显和隐藏的信号都在宣告，罕见病会是下一个医药投资风口。
从商业的角度来讲，孤儿药市场规模的确十分可观。医药市场调研机构Evaluate Pharma发布的《2019年孤儿药报告》显示，2018年全球孤儿药市场规模约为1310亿美元，2019年～2024年将以12.3%的年度复合增长率快速增长，到2024年达到2420亿美元。孤儿药领域的资深投资人王进乐观地估计，今后，全球基因治疗和细胞治疗每年会有5～10个药获批，这些都将成为罕见病患者的福音。
目前，中国罕见病市场还存在着大量空白。在我国已上市的68种罕见病药物中，有46种已被纳入国家医保目录，涉及23种罕见病适应证。仅以《第一批目录》为统计依据，仍有16种罕见病的患者在我国面临“境外有药、境内无药”的困境。
罕见病的全球热是毋庸置疑的，这得益于发达国家出台的一系列孤儿药激励政策。然而，当全球热浪席卷到中国，面临不同的审批、定价、医保支付体系，这股热潮是会继续升温，还只是昙花一现呢？
■两大关键政策，推动罕见病投资趋势变化
过去，跨国药企巨头们在全球都有一定的罕见病药物，只是他们很少考虑到中国市场，主要担心两个问题：第一，中国患者和政府的支付力不行，产品进来之后卖不出去；第二，中国不重视知识产权保护，进入市场后很快被仿制。
最近三年，这些曾让药企犹豫不决的政策壁垒，正在逐一被击破。上至国家药监局出台的一系列政策，包括优化审评审批、临床试验数据和知识产品保护，特别是中国加入ICH后，各类标准已经与国际接轨。历年医保谈判都有罕见病药物纳入医保目录，下至地方也都在积极探索不同的罕见病保障模式。
■政策的东风是什么时候吹向罕见病的？
众多政策利好之中，最常被提起的是2018年5月，国家卫健委牵头发布的《第一批罕见病目录》，包含121种疾病，动态更新时间原则上不短于2年。罕见病目录发布后，业内对于罕见病的关注和热情显著提高，绝大多数外企都开始在中国上市罕见病药物。
也就在那个时候，李玮从澳大利亚回到中国，担任罗氏中国医学部副总裁，并频频出席罕见病相关活动，切身体会到了国内热潮。此前，她并没有觉得这一领域很热。
在李玮看来，目录出台是国家释放的一个非常正向的信号，“2018年以前（孤儿药获批）纯属个案，在法规上没有这么明确，罕见病目录出台之后，相当于在顶层设计上开始重视罕见病。”
“这意味着，国家承认这种病作为罕见病的官方地位，将来跟罕见病相关的政策，都能享受到。”罕见病科普公益项目“豌豆Sir”创始人陈懿玮进一步解释某一疾病进入目录的重要价值。
业内一直在呼吁第2批、第3批目录出台，可这几年未见出台的消息。陈懿玮觉得，问题甚至不在于罕见病的坑太大，国家不愿意填，而是没人知道坑到底有多大，也就无法去测量这个坑。
短短几年间，跨国药企产品管线中的罕见病项目占比逐年提升。根据罗氏提供的数据，2017年82种临床管线药物中有10种罕见病治疗药物，占比为12.2%；2018年达到13%；2019年上升至15%；2020年至今，他们92种临床管线药物中，有15种罕见病治疗药物在研，占比为16.3%。而本身聚焦在罕见病的武田，全球近40个临床阶段新化合物研发项目中，约50%指定为孤儿药。
跨国企业对中国市场的信心也在不断提升。谈及中国罕见病的行业发展情况，武田中国回复，“社会各界对罕见病患者群体的关注和支持正在不断增强，国家也推出了多项利好政策助力行业的发展。目前，中国的罕见病事业尚处于起步阶段，但其发展潜力是有目共睹的。现在，已有许多以研发为导向的创新制药企业开始在罕见病领域进行谋划布局工作，未来的发展值得期待。”
国家层面的大力推进是毋庸置疑的。在罕见病诊疗方面，2019年2月，国家卫建委发布《关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》，首批遴选324家医院组建罕见病诊疗协作网，由北京协和医院牵头。同年10月，卫健委发布关于开展罕见病病例诊疗信息登记工作的通知，组织开发中国罕见病诊疗服务信息系统。2020年3月，国务院发布的《关于深化医疗保障制度改革的意见》，罕见病用药保障也被写入其中。
部委相关领导的出席，也坚定了从业者入局的决心。初创企业琅钰集团（RareStone Group）CEO向宇记得，2019、2020年的几场罕见病交流活动，药监局、医保局、卫健委、工信部等相关领导，都悉数到会。而在2015时，几乎没有部委领导会出席。一位医药政策专家解释，罕见病容易引起社会共情和大众关注，部委做了效益明显，因此容易出政策。
罕见病目录的出台，更多是利好已经有药的企业，做的是存量市场的生意。另一个巨大的分水岭是2018年8月，国家药监局发布的《关于征求境外已上市临床急需新药名单意见的通知》，这项政策加快了罕见病创新药物的审批注册，也吸引了一批更早期的公司进入中国市场，“从0到1”建立罕见病的业务。
眼科新锐东沛制药（Dompé），原先是一家拥有120年历史的意大利家族企业，发现自家产品欧适维（治疗神经营养性角膜炎，角膜上皮愈合障碍的一种罕见疾病）被中国列入首批境外已上市且国内临床急需的新药名单当中，才意识到中国市场存在着巨大商机。
钟文晶是东沛中国的1号员工，得知东沛即将来华的消息后，她主动应征成为中国首任总经理。确定了领航员后，他们就在中国开始招人，申请公司注册。在药监局的新政之下，他们的眼科局部生物制剂通过突破性生物疗法的认定很快上市。短短一年半不到，从1号员工到近40人的团队，恰恰证明了中国医药政策的影响力和号召力。
■1.0到3.0，罕见病迎来新时代
中国有近2000万罕见病患者，被看见的十分有限。罕见病的症状复杂但病例稀少，诊断难度大。行业里流传着一个玩笑：在中国看罕见病的专家比罕见病病人更罕见。在美国，每位罕见病患者平均需要7.6年经历8位医生，被误诊过2、3次才能确诊。在中国罕见病联盟针对2万余名中国患者的调查中，42.0%的患者表示曾被误诊过。
由于每种罕见病的患者数量少且信息匮乏，使得罕见病药物的开发困难重重——研发成本高昂、市场空间狭小、投资回报率低但风险高，因此乏人问津。罕见病药物有一个令人闻之心酸的别名——“孤儿药”。
以往，国内罕见病药物市场，尤其是高值罕见病药物市场，通常由跨国药企主导。对于很多传统的跨国药企而言，罕见病保障的壁垒阻挡了他们进入中国市场的决心，医保支付鲜少覆盖高值罕见病药物，推进药物在国内的注册和商业化似乎充满不确定性，部分企业甚至会选择放弃中国市场。
随着药政改革和医保支付的推进升级，医药行业看到了罕见病的商机所在，中国的政策环境利好也减轻了投资者的顾虑。最近几年，各类型的罕见病企业如雨后春笋般冒出，研发、生产、商业化均有涉及，牵动着罕见病行业的快速升级，有人总结罕见病企业已经从“1.0”走向了“3.0”时代。
1.0时代，外资药企主导。如赛诺菲收购健赞、武田收购夏尔，不管是本身聚焦罕见病的外资企业，还是综合型外企巨头，都通过大型并购向罕见病领域进军。
2.0时代，本土药企兴起。一批从外企做罕见病业务的职业经理人出走创业，立足于中国罕见病患者未被满足的需求。
3.0时代，有一批非罕见病科班出身的创业者入局，他们超越了做孤儿药的思路，开始布局以患者为中心的全生态系统，试图从患者全过程的需求出发，打造集团化发展的罕见病生态圈，包括医疗器械、辅助设施、心理咨询等。
他们的打法各不相同。大药厂倾向于买进现成的创新产品，小公司更多围绕临床需求进行早期研发，产品临近成熟再寻找机会和大公司签约或并购。
一位行业人士评价，孤儿药也是企业研发实力的象征，大药厂收购罕见病公司，更看重的是药物带来的股票收益、品牌增值，而不仅仅靠卖药赚钱，“我有世界上最贵的药，代表我的研发能力最好。”
不止一家跨国药企表示，跨国药企通过收购或并购扩大规模、丰富产品管线是全球性趋势，这些商业扩张不仅仅发生在罕见病领域。通常来讲，跨国药企有自己的产品线，并购考虑的是对方的罕见病药物之间跟现有产品之间，是否有很好的补充。
“一般来说，企业还是希望从比较熟悉的领域切入，上手更快，如果是一个全新领域的产品，公司内部需要花大量时间培养，包括对疾病领域的诊疗常规的认识。”李玮说。
跨国药企忙着收购时，也有一批本土药企悄然兴起。他们的背景很有趣，比如北海康成董事长兼CEO薛群曾以第一任中国总经理的身份供职健赞，曙方医药董事长兼CEO严知愚也是爱可泰隆的高管。选择辞职创业，当中既有个人的职业境遇，也有中国罕见病政策的积极鼓励。
这些职业经理人，已经辗转跨国药企工作多年，知道罕见病药物的商业逻辑，也到了自身职业的瓶颈期。在大药厂，难以创造收益的罕见病不是最受重视的部门，特别是在全球战略已定的前提下，中国高管并不能掌握中国市场的话语权，多少让人感到失落和无力。
而本土生长的企业，可以更多围绕中国临床需求出发，他们的出现为罕见病药物的上市及可负担带来了更多可能性。
在严知愚看来，罕见病领域药物创新不仅仅是代表新的化学分子式，还包含新适应证的开发，药物成本的降低、以更加可及的价格供应市场。他认为，收购不会是国内初创企业的参照对象，毕竟他们和大公司的发展阶段、商业模式都不一样，“我们应该尽量选择一些能够带来可及性价格的药物来进行开发，建立一套在中国的药物定价策略。”
十年前，中国鲜有药企对罕见病领域过问。十年后的今天，罕见病领域仍有患者漏误诊多、就医难、药品少、药品贵等大量问题待解。而产品能否真正实现商业化，则是所有从业者共同面临的挑战。
创业维艰，罕见病2.0时代的路并不好走，比如致力于罕见病药物研发的北海康成成立9年了，但直到半年前（2020年9月），才宣布第一个在中国成功商业化的罕见病药物——用于治疗黏多糖贮积症Ⅱ型的海芮思，定价255万元/年。但由于没有慈善赠药，目前并没有患者使用。有行业人士表示遗憾，“国内企业买来的药，定价还是这么高，甚至高于外企的。”
诚然，从疾病诊疗、药物研发，到引进上市、医保支付，诸多环节有待提升，但最迫切的需求依然是——“发现患者”。
茫茫人海当中，怎么才能够让医生和患者彼此看见呢？李玮谈到，药企在推罕见病药物时，最重要的是让病人和医生对这种疾病有认知。病人的及时确诊是最重要的，越来越多的技术正在被开发，用来帮助罕见病的诊断，以及确诊之后按照指南进行标准化的诊疗。
不同于传统的人海战术，罕见病并不需要很大的销售团队，更需要复合型的人才帮助搭建标准诊疗模式。“罕见病比其他任何领域都更依赖多方紧密协作和积极共创，为罕见病患者提供整体解决方案，才能真正带来价值，以前（只盯着医院）的模式是事倍功半的。”李玮说。
毋庸置疑，罕见病确实是一片非常大的蓝海，同时也是一片危险的海域，不是所有的船都能在海上顺利航行。
2021年2月23日，蓝鸟生物发布公告称，美国FDA已经将其治疗一种罕见镰状细胞病（SCD）的LentiGlobin基因治疗临床试验方案搁置，此前这家公司治疗镰状细胞疾病的2项临床试验造成两名受试者患癌。未来，试验能否继续，药物能否上市无人能知。
■罕见病赛道不仅算不上拥挤，相反是竞逐太少
相较于国外的一片火热，国内的罕见病领域还处于试水阶段。几乎所有受访者都笃定，与两三年前比，各方对于中国罕见病的热情是与日俱增的，但这种热情只能说是关注变多，并不是争相涌入。
2019年9月的第八届罕见病高峰论坛上，晨兴创投董事总经理薛文煜谈到，现在对于罕见病投资来说是一个窗口，可以开始寻找好的机会，甚至进行投资，但距离风口还比较远，“投资人如果在窗口期投，对于罕见病和孤儿药还是要有一定耐心”。
对于罕见病赛道是否拥挤的问题，琅钰集团CEO向宇给出了否定答案，在他看来，罕见病赛道不仅算不上拥挤，相反是竞逐太少，热度只是比起三五年前，稍微升了一点温。
在国外，罕见病从研发、注册到上市，都享受到一系列的政策优惠，被视作一个值得投资的领域。为了不让药企放弃孤儿药的研发，世界各国都在通过各种方式鼓励企业研发孤儿药，并在一定程度上认可了“天价”策略。
最典型的代表是美国。1983年，美国出台《孤儿药法案》后，孤儿药上市数量从10种迅速增至近500种。这项法案确定的罕用药研发的税费减免、自主定价、快速审批和上市后的7年市场独占期等激励政策，本质上就是给了药企足够动力去开发孤儿药。
凯瑞康宁生物工程的CEO向家宁指出，美国已经确定了7000种罕见病，罕见病总的病人群体约20万，是抑郁症的将近两倍。病人在孤儿药上面的开销占到整个国家在药品上开销约为10%，达到了450亿美元左右。
相比于发达国家，中国的罕见病市场还有很大差距，中国《第一批罕见病目录》仅纳入了121种疾病，1680万的患者规模只是根据发病率50万分之一估算得出。
在投资人看来，罕见病市场的回报率，无非就是药物的研发时间长短、成功概率，以及投资之后最后退出的收获。从研发角度讲，罕见病药物从临床到获批的成功概率较高，相比其他适应证时间要短。从支付角度讲，美国、欧洲有比较成熟的支付体系，但中国医疗保障体系不支持“天价”定价，许多产品都经历过“卖不出去”的情况。从投资价值讲，孤儿药会对上市企业的估值最高提升10%。
“即使是近1700万的潜在病人，但是被挖掘出来的病人只是少数，真正可以触及到的市场、触及到的病人，也许要扣掉一个零。”薛文煜说。
汇桥宏甲基金董事总经理钱然婷认为，资本市场还需要时间来培育，现阶段行业的审美观还是集中于那些看得懂、很快能见到有营业额的企业，“即便一个主打中国概念的罕见病企业走到资本市场门口，资本市场已未必做好了充分准备，因为他们的审美观正在进化的过程中。”
这就好比开一条美食街，一开始只有快餐店，但是当越来越多不同口味的食品店都开了以后，大家对于食物的鉴赏能力就会一起提升。钱然婷认为，虽然现在时机还不是很成熟，但是在未来一两年左右，随着这一整条食品街的兴旺，和互相鉴赏和学习能力的提高，包括对风险真正的领悟和把控，会有越来越多人了解和涉足罕见病。
不管是对于跨国药企还是本地企业，都意识到罕见病是一个慢慢开始兴起的市场。李玮认为，跨国药企基于患者未被满足的临床需求，将国际上先进的罕见病药物引入中国，这只是第一步，“只有患者用得上和用得起药，才能真正带来改变。如果供应保障、医保支付这些环节还没有理顺，是谈不到所谓的投资回报率的。”
在业内看来，罕见病企业想趁着政策的东风落地生根，尚需时日。尽管历年医保谈判，都能传来又有罕见病药物被纳入的好消息，但高值罕见病的问题仍然突出。即便医保报销了一部分，最终患者能够自费负担的品种并不多，并没有像原来想象的那么乐观。
“虽然现在很多罕见病用药还是非常贵，但是大家会预期，在研药品等到若干年后在中国上市，到2025年、2030年，支付环境可能会有进一步的改变。”在艾昆纬（IQVIA）中国执行总监李杨阳看来，全球市场的昨天，就是中国市场的今天和明天。
（信息来源：八点健闻）
2021-2026年专利即将到期的重磅生物药
专利到期是一个药品完整生命周期中的关键节点，也是所有制药企业必然会面对的挑战。全球每年都会有若干原研药品专利到期，当原研品牌药失去专利保护时，大量的仿制药就会涌入市场，进而出现为大家熟知的“专利悬崖”。企业失去了专利保护，随之而来的就是不断萎缩的销售额和利润。
对于单抗生物药来讲，最核心的专利就是化合物和序列专利。一般单克隆抗体的权利要求是保护抗体的重链和轻链序列相关信息，包括重链和轻链的氨基酸序列全长，或是重链和轻链的可变区氨基酸序列全长，更多的情况是为了获取更大、更稳定的保护范围，要求保护重链和轻链可变区结构域中的互补决定区（CDRs）的氨基酸序列。在采用这种封闭式的方式撰写权利要求的时候，还可以采用序列同源性进行功能限定，例如与所述序列同源性为99%等。
截至2021年1月23日，全球已获批上市的原研生物药为657个，适应症主要集中在肿瘤、感染、血液病和免疫等相关领域。
这些生物药中，部分会在2021-2026年间化合物专利到期，如达雷妥尤单抗、度拉糖肽、奥妥珠单抗等，届时将会面临生物类似药的市场挑战。
生物序列专利是生物药最核心的专利，生物序列专利到期是仿制药公司抢占市场最明确的线索。下面简单介绍几款重磅生物药的序列专利布局情况。
Teprotumumab（Tepezza）
Teprotumumab是Horizon Therapeutics与Genmab合作开发的一种靶向人类IGFR1的重组全人类单克隆抗体，可抑制IGFR1信号传导的下游效应（即导致甲状腺眼疾病的各种症状的组织炎症和重塑）。该药于2020年1月在美国获批上市，用于治疗甲状腺眼疾病（TED）。
一项CN100453645C（申请日2004-07-09）权利要求1保护了一种结合IGF-IR并且抑制IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ与IGF-IR结合的IgG1同种型抗体，该抗体的重链包含作为CDR的SEQ ID NO: 1（teprotumumab重链可变区全长）的位于31-35位氨基酸组成的CDR1，50-66位氨基酸组成的CDR2和位于99-107位氨基酸组成的CDR3；该抗体的轻链包含作为CDR的SEQ ID NO: 2（teprotumumab轻链可变区全长）的位于24-34位氨基酸组成的CDR1，位于50-56位氨基酸组成的CDR2和位于89-98位氨基酸组成的CDR3。该专利保护了teprotumumab的轻链和重链全长以及CDR区序列。
奥瑞珠单抗（Ocrevus）
奥瑞珠单抗是一种靶向CD20的溶细胞抗体，可用于治疗复发性或原发性多发性硬化患者，它是第二代重组人源化单克隆IgG1抗体，可选择性靶向表达CD20抗原的B淋巴细胞；CN100460421C（申请日2003-12-16）权利要求1保护了一种与人CD20结合的人源化抗体或者其抗原结合片段，该抗体包含SEQ ID NO:39的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:40的轻链氨基酸序列。
度拉糖肽（Trulicity）
度拉糖肽是一种新型的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂，由通过小肽接头共价连接至人IgG4-Fc重链的二肽基肽酶-IV保护的GLP-1类似物组成，可每周注射1次，适用于2型糖尿病的治疗。CN1802386B（申请日2004-06-10）权利要求1保护了一种异源融合蛋白质，其包含GLP-1类似物，该GLP-1类似物可选自SEQ ID NO:1的序列，当Xaa为Gly时，SEQ ID NO:1是度拉糖肽中的GLP-1的序列。
原研药品专利到期是必然的，面对仿制药企的步步紧逼，国内外大型制药公司会想方设法通过种种策略延长药物专利期限。为了打破原研药企所有意图布局有层次和梯队次的专利期限的保护，针对仿制药企有以下建议：可通过专利数据库精准定位某项专利的“预计到期日”，筛选出在五至八年内即将到期的专利以作为重点研究对象，在此基础上应该持续追踪这些重点药物的实时动态，规避侵权风险并随时准备调整自己的研发方向，另外可以通过对所定位专利的同族保持有效分析，挖掘原研机构对该药品的专利布局框架，深入剖析技术源头避开工艺绕开从属专利的限制。
（信息来源：医药魔方）
吃药靠掰、用量靠猜……儿童用药困局该如何破解？
“很多药由于苦，孩子喝进去就吐。”“像胶囊、片剂的药大部分只能靠掰开或磨粉，再大概分个比例给孩子，很难控制剂量，而且这样一来，药入口可能变得更苦了，也可能不卫生。”平时并不爱说话的李兰兰，孩子还不到2岁，但说起孩子吃药，李兰兰有一肚子牢骚。
近年来，随着我国各部门对儿童用药重视程度不断提高，并采取了一系列的措施鼓励支持研制儿童用药，取得了一定的成效。但从根本来看，儿童吃药靠掰、用量靠猜的成人减量版用药的现状仍然存在。
业内人士表示，由于儿童专用药品较少，相对应的适宜剂型、规格缺乏，儿童用药问题仍比较突出，用药安全面临挑战。因此，多位专家建议，应进一步推进政策引导研发，从医保、定价等多方面加大鼓励政策，并建立儿童基本用药目录，规范药品说明书。
■儿童剂型占比不足
儿童，由于身体各方面的器官和生理功能尚未发育成熟，在药物的使用上应与成人有很大的区别，但是目前我国儿童用药现状令人担忧。
博睿同信相关报告显示，通过全国基本医疗保险参保患者医疗服务利用调查数据，2017年14岁以下儿童患者实际用药7710个品种，其中儿童适用品种仅有610种，仅占7.91%，超说明书使用品种数量达7100个品种，占比高达92.09%。
值得注意的是，用药“成人化”、超说明书使用问题不仅存在于家庭使用，对于医疗机构来说，也面临着较大的问题。
2011年受原卫生部药政司委托，北京儿童医院联合全国15家大型儿童医疗机构，对儿童用药现状进行了调查，调查结果显示：15家医院儿科用药共同目录1098种药品中，儿童专用药品极少，仅45种（4.10%），有儿童用药信息（用法用量）的仅占47.3%，不足一半。
在2020年的相关课题中，对全国各地的综合医院、儿童专科医院或其他医疗机构的216位临床医师，26位临床药师调研显示，84%临床专家普遍感觉儿童药物短缺问题大。临床专家对儿童临床用药过程中主要存在的问题看法集中在：儿童专用药品种不够丰富、儿童适宜剂型不足、给药剂量难准确、儿童用药依从性差。
国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院药学部主任王晓玲表示，从供应方面来看，我国儿童用药中常见病、常用药已有明显增加，有些通用名、规格、剂型甚至已经过剩，但在一些专业疾病，例如，儿童血液肿瘤病、风湿免疫病、心血管病、肾病，还有罕见病等的治疗用药，适宜的剂型、规格严重缺乏，药品说明书缺少儿童的适应症和用法用量。
王晓玲指出，没有一个剂型可以覆盖整个儿童人群，不同的剂型可能影响药物吸收，药物作用的快慢、强弱和药效维持的时间可能会不同。口服溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、混悬剂以及贴剂、栓剂等为儿童易接受的剂型，近年来还有一些新型的剂型适宜于低龄儿童患者。
中国药科大学国际医药商学院教授陈永法表示，儿童药需求品类十分特殊，涉及多样化的药品品种、剂型、规格。但儿科专用药物中，固体制剂占相当大的比例，为69.7%；儿童不适宜服用的片剂、蜜丸剂和胶囊剂等，占48.7%。
■儿童用药不良反应、药物中毒不可轻视
业内人士表示，由于儿童用药规格不全、剂型少，造成临床上不得不将成人剂型、规格的药品分割后用于儿童，导致药效下降、剂量不准确、药物被污染等一系列问题。
2017年，全球儿童安全组织、药品安全合作联盟与首都医科大学附属北京儿童医院共同发布了一份2家医院跟踪5年数据的“儿童用药安全现状报告”显示，儿童中毒中，药物中毒的占比趋势平稳并有微降，但仍保持占比40%以上；2016年的数据显示，每5名中毒儿童中，就有2名儿童因药物而中毒；与药物相关的中毒中，1-4岁为高发人群，5年间药物中毒呈显著上升趋势。在2016年，每10名0-14岁药物中毒的儿童中，有8名为1-4岁儿童。
王晓玲说，从国家药品不良反应监测中心发布的2017、2018、2019年“国家药品不良反应监测年度报告”来看，14岁以下儿童患者的药物不良反应报告占所有报告的占比较稳定，分别为9.9%、9.8%、10.2%。具体来看，从湖北省2014年-2018年上报的38425例儿童不良反应报告，可以看出0-6岁患者占77.8%；患病给药途径以静脉注射为主，占比76.2%，联合用药占23.7%；不良反应分类来看，皮肤及其附件损害占比47.3%、全身性损害占比27.1%。其中，12-14岁严重报告比例占比最高达10.4%。
“但儿童作为特殊的用药群体，用药安全需要给予更多关注。”王晓玲表示，儿童脏器和身体机能尚不成熟；不同年龄段儿童的身高、体重、体表面积、组织器官、内脏功能等差别较大，对药物的吸收、分布、代谢、排泄，以及所患疾病与成人相比存在差异。此外，由于年幼儿童不具备语言表达能力或表达能力差，药物使用后不良反应发生可能更隐匿，更难发现。
由于儿童身体尚未发育成熟，儿童肝肾对于药物的代谢能力和不良反应耐受性与成年人存在明显的差异，长期过度服用或不当服用将对儿童造成不可逆的影响。
■周期长利润低，企业研发动力不足
从儿童用药市场规模来看，近年有增加之势。有调查数据显示，全球儿童药物市场规模呈逐年上升趋势，2018年全球儿童药物市场规模约为973亿美元，较上年同比增长3.4%。2013年-2018年，全球儿童药物市场规模年均复合增长率为3.76%。
但增长的市场规模没能带来厂商的竞逐。事实上，近两年为解决儿童药品适宜剂型规格缺少、企业研发和生产动力不足等问题，国家卫健委牵头，联合国家药监局、工信部等部门先后于2016年5月31日、2017年5月26日、2019年7月22日发布三批《鼓励研发申报儿童药品清单》（以下简称《清单》），共105个品规，指导和鼓励企业研发申报。
但企业动力仍有不足。此前，为了解和跟进鼓励研发儿童药品清单的相关药品进展，国家卫健委药政司委托国家卫健委儿童用药专家委员会、首都医科大学附属北京儿童医院联合成立课题组（以下简称“课题组”），对《清单》发布后儿童用药现状的改善情况进行调查评估。根据评估情况来看，自2016年6月1日至2020年12月10日，三批清单药品中，有8个鼓励申报品规已上市；22个鼓励申报品规已申报还未上市，75个指定品种未申报。
从企业反馈来看，71%的企业认为《清单》中品种研发难度大，从经济效益、适应症、临床用量、技术难度、鼓励政策、知识产权保护、剂型等方面来看，品种研发成本较高。
“研发难度大，产品利润低，是难吸引药品生产企业的主要原因之一。”长期专注儿童用药的达因药业集团总裁杨杰表示，儿童药生产工艺往往比成人药要求更高，且规格小工艺复杂，成本也高。同时，多数儿童药由于口味的要求添加矫味剂，也是额外的成本。再加上，儿童的常见病往往都有季节性，在发病低的时间段，生产线闲置，摊销成本增高；较成人药不够庞大，且各年龄层的不同用药以及仅可供儿童使用的特殊剂型、规格的药品使市场过于细化，市场规模受限。
杨杰坦言，儿童用药规格小，剂量准确性要求高，剂型和顺应性个体化明显，临床试验实施难度大，但同时，定价没有优势，成本高，投入大，导致很多企业不愿意投入财力或精力。所以提高企业投入回报率，是激发企业提高儿童药物研发动力的关键所在。
■政策亟待优化
对于解决目前儿童用药不足现状，专家指出，制定延长儿童药物的保护期、税收减免等优惠政策，鼓励药厂研发和生产的积极性，加大儿童新药的开发力度，研发符合儿童用药特点、安全有效、更适合儿童使用的新型制剂。
“虽然近年来儿童用药政策有所改善，但综合来看，吸引力仍然不足。”杨杰说，在实际操作上，儿童用药虽有一些优惠政策，但在药物采购、定价层面缺乏强制规定，政策的连贯性、系统性及精准性有待完善。
杨杰认为，目前我国儿童用药存在药品品种、剂型、规格少，顺应性差及说明书不完善等问题，解决我国儿童用药问题是一项长期复杂的系统工程，涉及研发、生产、使用、监管、定价、医保、税收等多领域多部门。2019年新修订的《药品管理法》明确将儿童用药纳入鼓励和支持范围，为儿童用药的发展提供了法律保障，她建议下一步加强各部门间的沟通协调及引导，做好配套政策法规的制定完善和落地实施。遵循“量身定制儿童用药”的总体思路，由政府牵头，发挥企业主体作用，联合医疗及科研机构、制药企业、药品监管部门等相关部门和机构，制定具有我国特色的儿童用药政策法规，保障我国儿童用药的可及性和安全性。
“但由于我国定价按‘差比价原则’，即按活性成分含量来计算价格，导致儿童药价格无优势。”陈永法说。
陈永法认为，可借鉴国际举措，建立鼓励儿童用药研究开发、生产的配套政策，如设立专项儿童用药研究基金，为儿童药研究开发、审评审批提供技术指导，设立市场独占期或延长期，对儿童药生产企业给予税收减免等产业扶持政策。同时，在儿童药定价及医保支付政策上给予保护，提高儿童药经济收益。
此外，通过国家“重大新药创制”科技重大专项、蛋白类生物药和疫苗重大创新发展工程等，整合优势单位协同创新研发，引导和鼓励企业优先研发生产；在保障生产供应方面，对相应的儿童用药生产企业给予政策扶持，推动开展产品升级、生产线技术改造等。
也有业内人士表示，应建立儿童基本用药目录，规范临床用药与处方行为，指导和促进临床对患者合理、安全、有效地进行药物治疗。同时，在全国合理用药监测网络及国家药品评价中心（药品不良反应监测中心）基础上建设儿童用药监测系统，加强对儿童用药上市后的评价与监测，为儿童安全、合理用药提供信息支撑，最大限度保障儿童用药安全。
王晓玲表示，应加大儿童用药临床研究。在新药上市前，进行必要的儿科人群临床研究，获得儿童用药数据。在上市以后规范使用、合理用药、个体化用药，加强儿童人群用药的综合评价，补充儿童用药的信息和数据。
而对于企业方面，业内人士也表示，完善促进儿童药物优先市场准入政策，采购上可以免招标直接挂网采购，使上市产品尽快投入使用，这样既能尽快惠及儿童患者，也能增加企业收益；同时，对于专用儿童药，应该在价格上给予政策扶持，并优先纳入医保支付，这样既能提高企业积极性，也能减轻患儿就医负担。
（信息来源：经济参考报）
