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11月12日，万春医药子公司Seed Therapeutics（简称“万春Seed”）宣布与礼来签订开展研究合作和授权协议，共同研究开发一类通过靶向蛋白降解（TPD）而发挥治疗作用的新化学实体（NCE）。
根据协议，礼来将向万春Seed支付总金额达7.9亿美元的里程碑付款，其中首付款1000万美元。同时，万春Seed在合作期间从产品的净销售额中还可获得销售分成。此外，礼来再向万春Seed进行1000万美元的股权投资。
值得注意的是，万春Seed将借助自主研发的独特“分子胶”蛋白降解这一专利技术开发候选新药。万春医药CEO黄岚认为，“这项协议让我们得以继续推进公司的创新型平台，打造出以人类致病蛋白为靶点的新分子。”
此外，诺贝尔奖得主也将参与其中。根据万春医药的公开信息，“万春Seed的研发团队由泛素化靶向蛋白质降解系统的发现者、2004年诺贝尔化学奖得主阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和万春医药CEO黄岚担纲领衔。”
随着中国创新药的行业的蓬勃发展，MNC与本土创新药公司之间的交易正在变得频繁，与此同时，模式也在迭代升级。可以看出，礼来与万春的合作已经不止于简单的资本合作，而是MNC注资，基于创新药企专利技术开发候选新药，这或许将成为MNC与创新药公司又一条新的合作道路，中国创新药公司的对外交易正在走向4.0模式？
1.0模式：对外权益许可
早在2006年，创新药公司与MNC之间的交易就已经发生。当年，微芯生物向美国沪亚许可西达本胺在中国以外的全球开发权利，这成为了创新药公司授权MNC创新药的肇基。
彼时，微芯生物正处在破产清算的边缘，最初的5000万融资即将耗尽、资本方尚未建立等待创新药公司盈利的耐心、创业板上市规划流产、中小板盈利门槛过高……一系列“噩耗”不断剪开微芯生物的资金缺口。但鲁先平回国创业并不是为了做CRO，原创新药才是他的梦想。鲁先平还有一张王牌：中国首个原创肿瘤新药西达本胺已经在2005年递交了临床试验申请。
与美国沪亚的合作支撑微芯生物在艰难环境中生存了下来。2006年10月，微芯生物通过“许可费+里程碑收入+收益分成”的技术授权许可模式将西达本胺在美国、日本、欧盟等国家或地区的专利授权给美国沪亚生物，由其进行海外开发及商业化，交易细则并未公布，但有媒体报道，交易金额高达2800万美元。
2.0模式：合作开发
如果将对外权益许可称之为创新药公司与MNC交易的1.0模式，那么更深一层的合作研发则是2.0模式。
较早与MNC进行合作研发的当属和黄医药。早在2011年，和黄医药就宣布与阿斯利康合作开发沃利替尼，2014年4月，阿斯利康公布沃利替尼针对PRCC的全球Ⅱ期临床试验方案。这是中国生物科技公司发现的小分子创新药物首次进入全球Ⅱ期临床试验。
沃利替尼也是中国创新药开展全球多中心临床试验的典型，和黄医药2012年2月在澳洲开展I期临床试验的同时，向中国国家药监总局递交了中国新药临床试验(IND)申请，并于2013年6月启动了中国I期临床试验。今年7月，国家药监局将沃利替尼治疗非小细胞肺癌纳入优先审评，这是沃利替尼在全球范围内的首个新药申请，也是国内首个c-MET抑制剂新药上市申请。
和黄医药的里程碑式新药呋喹替尼也算一个。2013年10月，和黄医药宣布与礼来达成共同开发和推广呋喹替尼（HMPL-013）的合作协议。协议签署后，礼来将向和黄医药支付总计8650万美元，包括首付款项，后续开发及注册许可的里程碑付款。该协议还包括了呋喹替尼在中国成功上市销售后，和黄医药将获得在净销售基础上按百分比提成的专利费。
2.0模式的合作模式至今仍在广泛进行。
GBI数据显示，2020年前8个月全球共发生了189个生物制药交易，其中102个涉及许可合作，并且有44个为中国公司的对外许可交易，这44笔交易总金额近54亿美元。
在这其中，信达生物可以称得上是“大玩家”。
上个月初，信达生物宣布，此前于8月18日公布的与礼来签订的扩大关于PD-1产品信迪利单抗的全球战略合作已通过美国Hart-Scott-Rodino（“HSR”）法案的等待期，至此该合作协议的全部条件已具备，交易正式生效。
根据交易内容，礼来将信迪利单抗推向北美、欧洲及其他地区。信达生物将获得累计超10亿美元款项，包括2亿美元的首付款和高达8.25亿美元的开发和销售里程碑付款。另外，信达生物还将收到两位数比例的净销售额提成。
该交易可追溯回2015年3月，彼时信达生物与礼来首次达成合作，共同开发包括信迪利单抗在内的肿瘤药物，同年，该合作确定为三款新型肿瘤抗体。
2019年8月，双方又将合作扩展至糖尿病领域，信达生物获授权在中国开发和商业化礼来的一个潜在全球最佳新型临床阶段糖尿病药物。
在今年众多场创新药公司与MNC的合作中似乎也透露出一个信号，“MNC正在中国’买买买’”？
2020年至今的11个月中，艾伯维在中国已经完成了3笔大交易：
6月1日，艾伯维宣布将与北京加科思共同开发和商业化后者SHP2抑制剂的项目。协议约定，艾伯维将获得加科思SHP2项目的独家许可权；
6月5日，艾伯维、和铂医药、荷兰乌得勒支大学及伊拉斯姆斯大学医学中心联合宣布就一项47D11中和抗体的共同开发达成战略合作，通过合作艾伯维将有机会获得该项目全球独家商业化权益；
9月4日，天境生物宣布与艾伯维达成了一项价值高达19.4亿美元的合作。通过合作，艾伯维将获得天境生物CD47单抗在大中华区以外地区的开发及商业化许可，协议约定双方将共同负责产品的生产，全球市场的生产与供应将由艾伯维主导。
观察背后，大肆“买买买”的艾伯维正在面临的专利悬崖或许是原因之一。2019年，修美乐遭遇全球生物类似药侵袭（彼时FDA批准了8款阿达木单抗类似药），开始出现销售收入同比下滑，全年收入为191.69亿美元，单品收入占艾伯维总营收的58%。
类似境遇的还有拜耳，2020年半年报中，拜耳表示糖尿病药物拜唐苹（通用名阿卡波糖）全球销售额下降了73.8%，同时，拜唐苹在中国集采中标的销量增长也无法抵消药品降价带来的损失。
8月17日，拜耳宣布与华领医药建立战略合作，就新型糖尿病治疗药物dorzagliatin在中国达成商业合作协议。华领从这一笔交易最多可获得44.8亿元，而拜耳获得该产品在中国独家商业化的权利，并将根据华领净销售额的一定比例获得服务费用。
这似乎又显示出2.0模式的另一新特征：MNC正在认可中国创新药公司了，全球市场已经在“主动”引入中国创新药了。
3.0模式：股权交易合作
百济引进产品带来了一种新的合作模式：通过股权交易引入产品。
2019年11月，百济神州与安进达成了全球肿瘤战略合作关系，安进以大约27亿美元购入百济神州股份20.5%，而百济神州获得安进旗下3款药物在中国内地的开发与商业化权利，以及将与安进在全球共同开发20款后者管线内抗肿瘤药物。
这笔交易让百济神州在全球股票市场上“大放异彩”，一个交易日内股价蹿升近40%，来自高瓴资本、贝克兄弟等机构持续认可，纳斯达克数据显示，自2020年7月13日宣布完成全球生物制药领域最大股权融资以来，百济神州股价累计涨幅超过50%。
百济神州与安进的股权交易昭示着百济神州的蜕变：这个2010年才成立，拿着默沙东注资的2000万美元一边给药企做技术顾问，一边研发，如此“过活”的创新药公司，已经开始从对外授权切换至外部引入模式，通过外部引入加速扩充管线，加速商业化阶段的到来。就像百济神州高级副总裁、全球研究和亚太临床开发负责人汪来所讲，“我们相信未来十年将是中国制药的黄金十年，中国制药将逐渐完成从跟跑到领跑的转变。”
如果说广泛进行的2.0模式是全球市场已经主动接受中国创新药的进入，那么3.0模式的出现，意味着中国创新药追求“领跑”已经初见端倪。
4.0模式：中国前沿技术走向全球
万春与礼来的合作不仅带来了新的模式——MNC注资创新药企子公司，基于中国创新药企前沿技术开发新的产品管线，更是证明中国创新药企的前沿技术也在走向全球。
礼来与万春的合作最特殊的一点在于，借助TPD领域的技术，可以将数百种与人类疾病相关但此前认为不可成药的蛋白质转变成药物靶点。
该技术获准用于治疗人类疾病的药物大部分是通过结合细胞内或细胞外的分子靶点而影响与靶点相关的信号通路或作用，进而发挥疗效。采用这一传统策略发现的药物和候选药物在细胞中的主要作用靶点为蛋白质，这类物质是细胞内的重要成分，一旦出现异常，就会导致疾病发生或进展。值得注意的是，使用上述药物开发策略时，与疾病相关的蛋白中仅有不到30%具有“可成药”潜质。因此，在多种严重适应症的治疗方法开发期间，限制因素在于缺乏可成药的蛋白靶点，而非对疾病本身的生物学特征缺乏了解。
万春Seed开发的新疗法将使用新型E3来诱导特异性蛋白降解，从而对致病蛋白或与其他疗法耐药相关的蛋白产生功能抑制作用，最终突破这一瓶颈。这一突破性开发策略有望令成千上万的严重疾病患者明显从中获益，其中包括各类癌症患者和阿尔茨海默患者。
据悉，万春医药于2017年3月在美国纳斯达克上市。万春医药的首要化合物普那布林，是最新一代免疫抗肿瘤新药，其全球专利保护期至2036年。2020年8月，普那布林在抗肿瘤和中性粒细胞减少症（CIN）领域的3项国际多中心II、III期临床试验顺利完成入组。同年9月，普那布林获得中国NMPA和美国FDA在CIN治疗领域“突破性治疗品种”双认定，这是该领域30多年以来在治疗标准和临床获益上的首次重大突破。另外，普那布林在DC成熟、抗原递呈与T细胞活化上具有独特的作用机制，与经典的放（化）疗和近年兴起的PD-1/PD-L1/CTLA-4等联用，有望成为肿瘤免疫治疗的骨架药物，共同构成全面调控肿瘤免疫的“超级鸡尾酒疗法”，具有临床开发前景，相关临床研究正在中、美进行中。
（信息来源：E药经理人） | 
