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2017年8月，全球迎来首款上市的CAR-T疗法，美国FDA批准诺华的Kymriah用于25岁以下复发难治性B淋巴细胞急性白血病(B-ALL)患者。这是一个历史性的里程碑事件。紧接着的10月，吉利德/Kite Pharma的Yescarta获FDA批准，用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤的成年患者。
距离上一次的CAR-T疗法获批已经过去两个年头，其在免疫治疗领域的热度从未退去。2019年即将进入尾声，小编带您来回顾一下这一年CAR-T疗法领域值得关注的一些事件。
■CAR-T进军亚洲市场，中国蓄势待发
自2017年正式于美国上市后，两款CAR-T便开始了其扩张之路，目前都已成功在欧盟和加拿大获批上市。2019年3月，日本厚生劳动省(MHLW)正式批准了Kymriah用于治疗CD19阳性复发或难治性（r/r）B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和CD19阳性r/r弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。日本成为第一个批准CAR-T疗法的亚洲国家。
中国，在全球CAR-T研发中一直处于领先地位，目前虽还未有CAR-T疗法获批上市，但中国市场一直是其必争之地。2017年4月，复星医药就和美国Kite Pharma携手共建合营公司复星凯特，因此Yescarta获批后便早早的开启了在中国的产业化之路，2018年在中国以代号FKC876（益基利仑赛(拟定)）获批临床试验用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤，有可能成为第一个在中国实现转化落地获批的细胞治疗产品。
2019年10月30日，诺华（中国）在今年8月递交的一项关于CAR-T疗法Kymriah（CTL019）的临床试验申请获得默示许可，适应症为复发性或难治性侵袭性B-细胞非霍奇金淋巴瘤。
截至目前，在中国已有20余家企业的30多款CAR-T候选产品获IND受理，今年科济生物、重庆精准生物、上海斯丹赛生物、华道（上海）生物、合源生物、上海细胞治疗工程技术研究中心、南京驯鹿医疗技术有限公司、诺华(中国)、博生吉安科共获得12张CAR-T临床试验许可批件，其中上海科济生物斩获3张。
■CAR-T多国入医保，中国未来可期
两款CAR-T上市后的确给部分患者带来了治愈的希望，但其昂贵的价格往往让多数患者望而却步（Kymriah定价为47.5万美元，Yescarta定价为37.3万美元），因此各国的医保政策相继出炉。
■美国
2019年2月15日，美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)正式发布拟议决定备忘录：批准CAR-T细胞治疗正式纳入医保。8月，CMS宣布不仅支付CAR-T细胞疗法的费用，还支付所有相关服务费用，包括药物管理、细胞的收集和处理、细胞的回输、以及门诊或者住院的治疗费用，实现了CAR-T治疗费用全覆盖。根据CMS规定，当这些疗法在FDA风险评估和缓解策略(REMS)登记的医疗机构中提供，并且适应症也是FDA批准的情况下，医疗保险将会覆盖。此外，联邦医疗保险将涵盖FDA批准的用于说明书以外的适应症的治疗，但这些治疗方法是由CMS批准的指南推荐的。
■以色列
以色列是全球唯一与美国医师资格证互认的国家，世界范围内经美国FDA批准的药物均在以色列同步上市。今年年初以色列卫生部将CAR-T细胞治疗加入到国家健康保险中批准用于癌症治疗的公共健康保险中。根据以色列医疗中心的数据，CAR-T疗法仅限于50岁以下的患者，而且该方案要求至少住院两周。尤其是年轻患者在这种治疗方式下的康复方面取得了巨大的成功，幼儿高达90%，青少年约80%。
■欧盟
早在EMA批准两款CAR-T上市后不到十天(2018年9月5日)，英国国民健康服务体系(NHS)已经与诺华就Kymriah达成保险覆盖协议，这也标志着欧洲国家首次同意为CAR-T疗法提供资金，也是NHS England（NHS下属独立机构）70年历史上最快的资金批准之一。2个月后(2018年11月16日)，英国药品成本效益监管机构国家卫生与临床优化研究所(NICE)决定推荐Kymriah用于患有复发或难治性B-ALL的年轻患者（25岁以下），这部分患者通过癌症药物基金会(CDF)向诺华申请获得Kymriah进行治疗。2019年2月1日，NICE发布公告称，复发或难治性DLBCL的成年患者也可以通过CDF获得Kymriah。2018年12月7日，NICE发布最终草案指南，向CDF推荐了Yescarta。2019年2月中旬，苏格兰药品联合会(SMC)批准Kymriah纳入苏格兰NHS，以用于25岁以下患有复发或难治性B-ALL患者，称保密折扣使其“可以接受使用苏格兰NHS的有限资源”。
■日本
据NHK2019年5月15日报道，日本中央社会保险医疗协议会，批准将CAR-T细胞治疗产品Kymriah，于5月22日起纳入医保，定价约3350万日元(约合人民币210万元)，据日本厚生劳动省称，此为当前日本纳入医保中的价格最高的药品。纳入医保后，按照日本公共医疗保险的“高额疗养费制度”来计算，使用Kymriah的大部分费用将由日本的公共保险承担，患者最低只需负担41万日元(人民币2.57万元)的药费。且只要是持有合法签证，加入日本医保并按期缴纳费用的外国人也适用。
■加拿大
2019年1月，加拿大卫生药品和技术机构(CADTH)召集的一个专家小组报告称，如果制造商降价，Kymriah应该被公开覆盖，并可能会使加拿大卫生保健系统在三年内花费超过4亿美元。整个CAR-T治疗的成本一方面集中在药物的生产成本，另一方面则来自于维持治疗成本。制造成本和前期研发成本导致了CAR-T疗法成本仍然十分高昂，给CAR-T进入医保造成了一定的壁垒。很多制药公司和研发机构已经意识到，通过完善自动化CAR-T制备来降低成本是一种有效的途径，这也成为当前CAR-T开发商追求的目标。目前中国有多家医药企业争相进入CAR-T领域，可以预见该领域在未来若干年是一片蓝海。相信随着国内的CAR-T领域高速发展，CAR-T形成产业化价格下降之后，中国将其纳入医保，未来可期。
■CAR-T上市第二战队，年末压轴入场
2019年12月11日，吉利德(Gilead)旗下Kite已向FDA提交了该公司第二款自体CD19 CAR-T疗法KTE-X19的生物制剂许可申请(BLA)。在关键性II期临床试验ZUMA-2中，KTE-X19治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者获得了93%的总缓解率(ORR)和67%的完全缓解(CR)；安全性方面，出现3级以上CRS和神经毒性的患者比例分别为15%和31%。这使得KTE-X19有望成为首款治疗MCL的CAR-T疗法。紧随其后，12月18日，百时美施贵宝(BMS)在距离以740亿美元成功收购新基(Celgene)不久后，宣布已向美国FDA提交了lisocabtagene maraleucel(liso-cel，以前称为JCAR017)的BLA。liso-cel是一款自体CD19 CAR-T疗法，CD4+和CD8+CAR-T细胞按照1：1比例回输，用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。另外南京传奇公司最早和杨森（Janssen）公司合作开发的携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域的CAR-T疗法JNJ-4528（又名LCAR-B38M），是首个获得FDA批准临床试验的中国自主研发的细胞疗法；此外，Janssen还与BMS（新基）/bluebird bio（蓝鸟生物）的bb2121（靶向BCMA）有望在明年递交BLA；今年7月，科济生物BCMA-CAR-T也宣布在中国美国加拿大都已经获批临床。血液肿瘤稳步发展，实体瘤寻求突破因血液肿瘤的特殊性质及靶点特异性，CAR-T细胞治疗法目前在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了巨大的突破并展现出的强大实力。全球范围内已经上市的两种靶向CD19的CAR-T疗法，适应症都为血液肿瘤，已成功实现商业化。四款有望明年上市的CAR-T疗法，Kite Pharma的KTE-X19（靶向CD19）治疗R/R套细胞淋巴瘤（MCL）），杨森（Janssen）/南京传奇公司合作开发的的JNJ-4528（又名LCAR-B38M）治疗治疗复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM），百时美施贵宝（BMS）/bluebird bio的bb2121（靶向BCMA）治疗R/R MM；BMS的JCAR017（靶向CD19）治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），针对的靶点集中在CD19和BCMA，适应症依然还是针对的血液肿瘤。“5年之内，所有血液肿瘤都可以通过CAR-T疗法实现治愈。”2019年腾讯科学WE大会开幕前夕，权威癌症免疫学家、美国艺术与科学院院士Carl June接受媒体采访时如是预测。目前CAR-T疗法在血液肿瘤中的研发已相对趋于稳定，更多的集中于解决其生产制造和副作用（CRS和神经毒性）的问题。优化CAR结构：
■全人源化CAR-T成果喜人
CAR是以抗体的scFv（单链可变区）识别肿瘤抗原的，scFv序列是CAR-T研发中的核心技术，筛选一个合适的scFv序列，时间成本和费用成本都不低，且人源化的比鼠源更高，但以“人源化”CAR-T代替“鼠源化”CAR-T可降低排斥作用，降低复发率，提高CAR-T的安全性和有效性。scFv由重链、轻链以及之间的linker连接而成，将不同的重链和轻链随机组合，可以建成人源化的scFv组合抗体文库，再通过表达量、稳定性、与抗原的亲和力等指标进行筛选。目前已经有CD19，CD22，CD30，BCMA等全人源CAR-T用于临床试验。其中由驯鹿医疗和信达生物制药联合开发的CT103A（靶向BCMA），它以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，CAR包含全人源scFv、CD8a铰链和跨膜、4-1BB共刺激和CD3z激活结构域。基于严格的筛选，通过全面的体内外功能评价，CT103A CAR-T产品在复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中具有强有力和快速的疗效，并有突出的持久性。2019年12月7-10日的第61届ASH年会上，华中科技大学附属同济医院开展的一项研究者发起的临床研究(IIT)中，CT103A获得了令人印象深刻的安全性、有效性和持久性，在已完成的18例经典I期爬坡试验中，可评估的17例患者，客观缓解率（ORR）达100%，完全缓解（sCR/CR）为70.6%，很好的部分缓解（VGPR）或更好的疗效为88.2%。17/18例患者发生CRS（1-2级72.2%（13例），3级16.7%（3例），4级5.6%（1例））。最低剂量组（1*10^6 cells/kg）中，2级或以下的CRS发生率为88%，但总体可控且无神经毒性。值得注意的是，该研究还包括4名先前已接受过鼠源抗BCMA CAR-T治疗后复发的受试者，他们整体表现表明，CT103A还可以为鼠源性CAR-T治疗后复发的患者提供一种再治疗的选择。2019年9月10日，CT103A获得了国家药品监督管理局（NMPA）Ib/II期嵌合方案的IND默示许可(受理号：CXSL1900060)，预计将于2020年初开始II期临床试验。
■CD19-BBz（86）
为了找到比FDA批准的两种CAR-T疗法中使用的更安全的CAR(嵌合抗原受体)分子。美国南加州大学(USC)、北京马力喏公司与北京大学的研究人员合作，设计了一种新型的抗CD19 CAR分子（CD19-BBz(86)）。他们使用了三级结构预测程序(Phrye2)的指导，通过基因改造编码CD19-BBz CAR构建体原型(CD19-BBz(71))中CD8α分子胞外和胞内结构域的序列，创建了一组代表性CD19-BBz变异体，并鉴定了产生细胞因子能力降低的CAR变异体。CD19-BBz(86)CAR T细胞产生较低水平的细胞因子，表达较高水平的抗凋亡分子并且比第二代抗CD19 CAR原型CD19-BBz CAR-T细胞增殖更慢，使患者的身体有更多时间清除血液中的细胞因子；同时保留了有效的细胞溶解活性。因此，CD19-BBz(86)CAR T细胞具有良好的治疗效果，且不会引起严重的CRS和神经毒性。2019年4月22日，发表在Nature Medicine的一项最新研究中，CD19-BBz(86)CAR-T细胞在25名难治性淋巴瘤患者中，均没有产生严重的副作用。尽管该研究旨在考虑安全性而非有效性，但接受常用剂量的11名参与者中有6名完全缓解。
目前研究人员正在计划在更大群体的患者中进行2期研究。如果进一步的研究证实了这些早期的测试结果，CD19-BBz(86)CAR-T有可能克服这两个通常限制CAR-T细胞治疗有效性的副作用。值得一提的是，该CAR-T产品已在2018年10月8日获得中国的临床试验许可批件(CXSL1700122)。
■“装甲”CAR-T美国进临床
斯丹赛的新一代“装甲”CAR-T产品ICTCAR014靶向CD19，该CAR-T细胞表面表达Dominant Negative PD-1来阻断肿瘤细胞的免疫抑制通路，在临床上，与常规CAR-T细胞相比，这些“装甲”CAR-T细胞在多轮肿瘤攻击后表现出增强的杀伤能力，并且表现出更多的“记忆样”表型。
2019年12月4日，ICTCAR014获得美国FDA临床试验许可，针对复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）。
■快速生产CAR-T
2019年11月，一个宾大的研究团队在美国血液学学会（ASH）会议公布了一份研究摘要，宣布其可在短短24小时内产生功能性CD19特异性CAR-T细胞（CART19）。该研究研究描述了使用慢病毒载体可在一天内产生功能性CD19特异性CAR-T细胞（CART19），而无需事先激活T细胞。摘要中显示，使用非优化过程，可以使用表达红外红色荧光蛋白（iRFP）的慢病毒载体转导平均6.5%（范围为2%-10%）的新鲜分离的静态T细胞，与活化的T细胞转导相比，表达动力学更慢（静态和活化T细胞分别在96小时和48小时达到峰值）。尽管与活化的T细胞相比效率低得多，但在所有T细胞亚群中检测，其中央记忆T细胞显示出最大的转导效率；与未处理的T细胞相比，平均转导率高4倍。宾大团队证明了即使没有逆转录或整合酶功能，CAR表达也可以在静态的T细胞中发生，即所谓的“伪转导”。重要的是，宾大团队证明了该表达产生的CAR-T细胞具有溶细胞活性和效应细胞因子，对抗原的反应类似于激活和转导的CAR-T细胞。这是继亘喜生物开发其新型FasT CAR-T生产平台，将CAR-T制造时间从两周缩短至一天后的又一技术革新。体内和体外研究显示，CD19靶向FasT CAR-T(“CD19-F-CAR-T")对B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)均具有更高的疗效。
■实体瘤突破
虽然全球约90%的癌症病例是实体肿瘤，但一直以来，与血液肿瘤相比，实体瘤的抗原异质性，免疫抑制性微环境，以及厚实的细胞外基质等让细胞疗法难以有效发挥，因此成为细胞疗法治疗癌症的主战场。
根据今年5月在Nature Reviews Drug Discovery发表的一篇综述的数据（截止2019年3月的调查概况），自1993年以来已开始的细胞治疗试验中只有约一半(1，203项试验中的596项)针对实体肿瘤，并且大多数针对实体瘤的细胞治疗试验集中在少数肿瘤类型，如黑色素瘤、大脑和中枢神经系统癌症、和肝癌，许多实体瘤类型没有进行任何专门的细胞治疗试验。但在活跃的临床前细胞疗法中，242个是专门针对实体肿瘤设计的，而172种是针对血液肿瘤设计的，这表明细胞治疗领域对实体肿瘤的兴趣日益浓厚。
CAR-T细胞疗法作为细胞疗法的主力军，克实体瘤的脚步从未停止过。截至2019年5月，在ClinicalTrials.gov注册的大约总共510个CAR-T临床试验中，160个已完成或正在进行的CAR-T临床试验针对实体瘤，其中64%在I期，30%在I/II期，3%在II期，2%是长期随访，1%是回顾性研究。国内，科济生物医药的靶向GPC3的CAR-T细胞产品于今年年初（1月24日）获得CDE批准临床试验，这是我国首个用于治疗实体瘤的CAR-T细胞药物。
目前，开发克服免疫抑制性肿瘤环境、肿瘤可及性和浸润性、以及优化CAR-T功能的方法和技术，是CAR-T领域提高实体肿瘤治疗水平的研究焦点。下表描述了一些CAR-T治疗实体瘤的策略，其重点是同时解决多个逃避机制并广泛适用于不同的实体瘤适应症。
■分泌型CAR-T
2019年6月27日，OncoSec公司与美国哈佛大学医学院达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber cancer Institute)以及由Wayne Marasco博士(美国著名的癌症免疫学研究人员)领导的顶尖CAR-T细胞研究实验室展开合作，开发针对三阴性乳腺癌和其他实体肿瘤的CAR-T疗法，该方法旨在通过靶向两种抗原的双特异性CAR以减轻脱靶毒性，并且利用检查点阻断抗体的分泌以消除TME中的免疫抑制。
这是基于Wayne Marasco博士实验室开发出的一种专有策略，通过使用双特异性CAR系统来限制脱靶(on-target/off-tumor)毒性，该系统中的两个单链可变片段(scFv)被连接起来，以驱动细胞内足以激活/杀死T细胞的信号。只有当两个靶标同时作用于肿瘤时，才会触发这种激活/杀伤。这种设计有望大大降低CAR-T细胞介导不可控的免疫副作用，从而提高安全性。
类似地，Eureka Therapeutics(优瑞科公司)和MSKCC(纪念斯隆凯特琳癌症中心)团队也在设计一种分泌免疫调节抗体的CAR-T细胞。这种CAR-T细胞分泌迷你版本的PD-1检查点阻断抗体(ScFvs are smaller)，在体内的持续时间均比传统CAR更长，同时，还产生了更好的治疗结果。
2019年7月22日，马萨诸塞州综合医院和哈佛医学院的研究人员在Nature Biotechnology上发表了一项研究，将先前的CAR-T细胞改造为“微型药房”。具体来说，他们构建出一种分泌双特异性T细胞衔接蛋白（bi-specific T-cell engager， BiTE）的CAR-T细胞，针对胶质母细胞瘤。首先，识别单个特定靶点的CAR-T细胞无法有效击退肿瘤；另一方面，胶质母细胞瘤位于脑中，抗体得通过血脑屏障才能起效，这对于分子量较大的BiTE有难度。为此，研究团队把表达BiTE的基因导入原来的CAR-T细胞，当T细胞进入大脑后，再持续产生BiTE“咬住”肿瘤细胞，募集并激活T细胞达到杀伤肿瘤的作用。
■对抗T细胞衰竭
2019年2月27日发表在Nature杂志上的一项研究表明，拉霍亚免疫学研究所(LJI)的科学家们发现了一种对抗T细胞衰竭的方法，使CAR-T细胞疗法更加有效。他们的新研究表明，一个名为Nr4a的转录因子蛋白质家族在调节与T细胞衰竭相关基因方面发挥着重要作用。通过小鼠模型，科学家们证明，用缺乏这些Nr4a转录因子的CAR-T细胞治疗小鼠，可以使肿瘤变小，存活率更高。
2019年12月4日，斯坦福大学医学院研究人员发表在Nature上的一项研究发现，一种编程CAR-T细胞的新方法可以延长它们的活性，并增强它们抗癌效力。他们发现T细胞衰竭与IL-2产生过程中的一个严重缺陷有关，同时AP-1转录因子基序染色质的可及性增加以及bZIP和IRF转录因子过表达也与衰竭T细胞功能障碍有关。结果显示，经典AP-1因子c-Jun（一种增加与T细胞活化相关蛋白表达的基因）的功能缺陷是T细胞耗揭的关键原因。而通过过表达c-Jun来恢复CAR-T细胞的平衡后，即使在通常会导致细胞衰竭的条件下，这些细胞在实验室中仍然保持活跃和增殖状态，并能延长患者（小鼠）生存寿命。研究人员证明了在五种不同的小鼠体内肿瘤模型中，使用过表达c-Jun的CAR-T细胞具有增强扩增潜能、增强功能效力、减少终末分化和提高抗肿瘤效力的作用。另外，过表达c-Jun还能增强CAR-T细胞靶向实体瘤的能力，为CAR-T的临床治疗提供新思路。
■神奇金属薄膜，送CAR-T细胞直达实体瘤
已知对于实体肿瘤，经静脉注射的CAR-T细胞不仅难以进入肿瘤并以战胜癌症所需的数量与肿瘤结合，也难以在肿瘤病灶形成的不利微环境中生存。2019年12月9日，Fred Hutchinson（弗雷德哈钦森）癌症研究中心的Matthias Stephan团队在Nature Biomedical Engineering杂志上发表了一项研究，他们成功研制了一种可以将CAR-T细胞直接“空降”至肿瘤组织周围的金属网膜。
他们选择用于修复骨折、矫正牙齿和防止动脉阻塞的金属——镍钛，制成了厚度为10微米，具有类似迷宫自上而下视图的直线图案结构的金属薄膜。研究人员在镍钛薄膜上涂上了纤维蛋白和刺激分子（CD3、CD28和CD137）。该纤维蛋白是一种存在于血液中的纤维蛋白，为T细胞提供爬行需要的“手柄”，刺激分子则模拟T细胞接收的信号，使其快速扩增。因此这不仅仅是一个被动的递送装置，还是一个释放平台，可以触发CAR-T细胞的扩增，从而克服肿瘤对免疫细胞的防御。
■重塑肿瘤微环境
2019年11月13日Cellectis公司的研究人员发表在Nature Communications上的研究显示，通过使用该公司专有的TALEN技术，重新利用T细胞活化途径的三个主要参与者TCRα、CD25和PD1基因，从而使得CAR-T细胞能够通过以肿瘤和时间依赖性方式微量分泌促炎细胞因子白介素12(IL-12)重塑肿瘤微环境。
这种新的“smart”CAR-T治疗方法能够通过微分泌治疗蛋白对肿瘤进行感知和反应，从而提高其对抗癌细胞的能力。这种严格控制工程化T细胞产生、分泌或递呈外源目的蛋白的新工程策略将对开发下一代基于T细胞的疗法有重要意义。
展望近年来，科学家们已经做出了相当大的努力来开发新的方法来克服CAR-T疗法的障碍并扩展现有的适应症。血液肿瘤方面目前的开发在于进一步的优化，生产制造与成本问题的解决是这一疗法能得以更广泛应用的关键之一。而对于实体瘤，我们相信越来越多的临床前/临床数据终将拼凑成一幅完整的拼图，使CAR-T细胞能在这一领域展示真实的能力。
（信息来源：医麦客）Top
近日，国家医保局发布《关于开展第二批国家组织药品集中采购和使用工作的通知》称，第二批国家组织药品集中采购和使用工作不再选取部分地区开展试点，由全国各省份和新疆生产建设兵团组成采购联盟，联盟地区所有公立医疗机构和军队医疗机构全部参加，医保定点社会办医疗机构、医保定点零售药店可自愿参加。
文件原文：
国家组织药品集中采购和使用试点实施以来，取得积极成效，为降低虚高药品价格、减轻群众负担、推进医药卫生体制改革持续深化发挥了积极作用。为深入贯彻落实党中央、国务院决策部署，保持集中采购和使用改革工作力度，持续扩大改革成效，继续探索建立规范化、常态化的药品集中采购和使用制度，根据《国务院办公厅关于印发国家组织药品集中采购和使用试点方案的通知》(国办发〔2019〕2号)和国家医保局等九部门《关于国家组织药品集中采购和使用试点扩大区域范围的实施意见》(医保发〔2019〕56号)精神，经国务院同意，现就开展第二批国家组织药品集中采购和使用工作通知如下：
一、组成联盟汇总集中采购和使用药品需求
第二批国家组织药品集中采购和使用工作不再选取部分地区开展试点，由全国各省份和新疆生产建设兵团组成采购联盟，联盟地区所有公立医疗机构和军队医疗机构全部参加，医保定点社会办医疗机构、医保定点零售药店可自愿参加。参加联盟采购的医疗机构和医保定点零售药店按要求准确报送相关药品近两年采购量等信息，由省级医保部门汇总形成本省份采购需求。联合采购办公室根据中选企业的数量按采购总需求的50%—80%确定约定采购量，实施带量采购。联盟集中采购产生结果后，即在全国范围同步实施。
二、明确集中采购和使用药品品种范围
国家组织集中采购和使用药品品种从通过质量和疗效一致性评价(含按化学药品新注册分类批准上市)的仿制药对应的通用名药品中遴选产生。扩大国家组织集中采购和使用药品品种范围，重点选择竞争较为充分的品种。考虑药品临床疗效、不良反应、批次稳定性等因素，具体遴选指标由联合采购办公室负责拟定。压实产能供应责任，相关企业须说明原料药来源和供应保障措施，根据原料药和制剂生产供应能力核算产能，并提前向联合采购办公室如实报告。中选企业须确保在采购协议期内满足所选区域中选药品约定采购量需求，并承诺因不可控因素致使供应中断后的应对措施。
三、完善集中采购规则
探索完善以市场为主导的药价形成机制，采用竞价采购模式，保持适度的竞争性。为确保中选药品质量安全和供应稳定，允许多家中选，原则上申报企业数量较多时，中选企业数量可相对较多。在确保集中采购后群众负担降低的前提下，允许同一药品不同中选企业的价格存在差异。根据中选企业数量设置不同的集中采购协议期限，原则上中选企业数量较多时，协议期限相对较长，稳定市场预期。
四、坚持国家组织、联盟采购、平台操作的工作机制
国家统一组织，各省份和新疆生产建设兵团组成采购联盟，委托联合采购办公室作为集中采购平台负责组织实施。联合采购办公室根据国家组织药品集中采购和使用试点工作小组办公室确定的基本要求制定具体采购规则，代表联盟地区开展集中采购操作，组织并督促执行集中采购结果。由上海市医药集中招标采购事务管理所承担联合采购办公室日常工作并负责具体实施。
五、坚持带量采购的政策措施
坚持国家组织药品集中采购和使用试点和试点扩大区域范围的政策要求和保障措施，确保中选药品质量、供应、采购使用和及时回款。强化对中选药品质量的监督检查。加强对医疗机构落实中选药品使用情况的指导和监督，监测预警药品短缺信息。医保基金按《国务院办公厅关于印发国家组织药品集中采购和使用试点方案的通知》(国办发〔2019〕2号)相关要求对医疗机构提前预付，医疗机构应及时回款。鼓励医保与企业直接结算。落实医疗机构结余留用等措施，激励医疗机构和医务人员参与集中采购和使用改革。
六、加强组织保障
各地各相关部门要提高政治站位，加强组织领导，树立改革精神，各司其职，协调联动，持续推进改革。要按照国家组织药品集中采购和使用试点工作小组办公室的指导要求和联合采购办公室的协调安排，深入落实各项政策，科学设定实施方案，认真完成各项任务。结合国家组织药品集中采购和使用工作的推进，不断探索完善国家组织以及省级药品集中带量采购相关政策，并带动医改持续深化。加强改革宣传引导，做好医务人员的宣传培训。增强法治意识，凝聚改革共识。提前制定各项预案，加强沟通协调，确保国家组织药品集中采购和使用工作平稳实施。
（信息来源：新浪医药）Top
311个集采非中选药品降价，165个4+7未中标药品被暂停采购——集采的威力，以最直观的方式出现在我们面前。
■311个品种，要降价了
1月15日，安徽省发布文件《关于开展联盟地区（安徽省）药品集中采购品种相关药品联动降价工作的通知》，311个品种将自主申报降价，未按规定申报降价的，将被取消挂网资格。
《通知》明确，根据《国务院办公厅关于印发国家组织药品集中采购和使用试点方案的通知》、国家医保局等9部门《关于国家组织药品集中采购和使用试点扩大区域范围的实施意见》和《安徽省落实国家组织药品集中采购和使用试点扩围工作实施方案》相关规定：
25个品种，需自主申报降价的原研药、参比制剂和通过国家质量与疗效一致性评价的仿制药，涉及191个品规，此外加上需自主申报降价的其他仿制药，涉及120个品规，共311个药。
后续新增药品，如属于《联盟地区药品集中采购中选品种表》中涉及的25种药品，如申请挂网采购，需参照本通知自主申报降价。
文件显示：未中选药品，必须在现行挂网采购价的基础上，根据价差实行梯度降价后方可继续挂网采购，价差较大的应进一步加大降价幅度。
其中，原研药、参比制剂、通过国家质量与疗效一致性评价的仿制药，由药品生产企业在规定时限内，自主申报全国最低供货价。未选择安徽省作为供应地区的中选产品，自主降价须不高于全国其他非中选供应地区最低供货价。
其他仿制药的自主申报降价须低于联盟地区（安徽省）药品集中采购同品种中选价方可继续挂网采购。由药品生产企业在规定时限内，自主申报降价（剂型、规格、包装有差比关系的根据差比价规则计算）。
文件也规定了对药企的处罚措施：
相关药品生产企业要严格遵守诚实守信的原则，确保申报事项真实准确，对于被投诉举报经查实的，将该企业纳入安徽省医药购销领域商业贿赂不良记录企业名单；
对于在规定时限内，未按规定自主申报降价的，将取消该产品在安徽省的挂网采购资格，相关企业申报并达到标准后可申请恢复挂网采购；
省医药集中采购平台现行挂网采购价符合相关要求的药品无需再申报。
鼓励中选产品同通用名不同规格产品主动申报自主降价。
■165个4+7未中标药品，暂停挂网
无独有偶，就在1月15日同日，安徽省发文通知，一批4+7未中标药品，被停止采购了。
根据《安徽省落实国家组织药品集中采购和使用试点扩围工作实施方案》等文件要求，与中选药品同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在确保供应的情况下，药品集中采购中不再选用未通过一致性评价的品种，现对部分未通过仿制药质量和疗效一致性评价药品暂停挂网采购。
相关企业药品如通过仿制药质量和疗效一致性评价，可递交相关证明材料，申请恢复挂网采购。
■集采威力，已经显现
从上述两个文件来看，一方面，安徽省要求311个集采非中选药品降价，同时，165个4+7未中标药品被暂停采购——集采的威力，以最直观的方式出现在我们面前。
数据显示，原研产品市场份额在国采机制下全线下降，2017年——2019年数据对比下降幅度为60%以上，终端医院市场下降幅度显著。
相对于中选产品和原研的下降，目录内中选产品的国产竞品下降幅度惊人，2017年——2019年下降幅度基本在80%以上，这里还包括2019年一季度的销售数据。
由此可以看出，在国采规则之下，未中选产品和未过评产品在临床终端的市场份额会受到严重冲击，安徽省的两份文件就是其中缩影。
2018年8月至今，市场对带量采购等负面预期已经消化近一年时间，而2019年下半年后“4+7”逐步全国联动，在此趋势下招采“带量”格局变化缓和，短期内会推动一致性评价过评品种加快带来的结构性变化，而长期会使整体医药行业的格局重塑，研发决定未来的趋势已经彰显。
（信息来源：赛柏蓝）Top
根据国家中医药管理局全国中药资源普查项目组最新编写的《2019中药资源普查年度报告》，截至2019年底，中药资源普查工作已在全国31个省份的2600多个县级行政区划单元开展，发现了约100个新物种。
报告显示，在这些新物种中，初步分析有近60%的物种有潜在药用价值。普查还有不少新发现，包括新分类群、新记录、新认知等，例如，发现了兰科新属先骕兰属和荨麻科新属征镒麻属。
报告说，截至目前，基于全国中药资源普查信息管理系统，汇总到全国近1.3万种野生药用资源的种类、分布等信息，总记录数约2000万条。中国药用植物特有种为3150种，特有种最丰富的是西南地区。基于100多万个样方的调查数据，可以估算《中国药典》收载563种中药材的蕴藏量。
中药资源是中医药产业发展的物质基础，国家高度重视中药资源保护和可持续利用工作。自20世纪80年代第三次全国中药资源普查完成以来，随着中药资源需求量不断增加，我国中药资源状况发生了巨大变化，亟须“摸清家底”。
据了解，国家中医药管理局从2011年开始陆续开展以县域为基本单元的中药资源调查工作。2018年6月，第四次全国中药资源普查全面启动实施，2019年开展了531个县的普查工作，计划于2020年完成以县域为基本单元的外业调查工作。
（信息来源：新华网）Top
2019年是全球制药业并购蓬勃发展的一年。年初，制药界就传来重磅级收购消息，百时美施贵宝以740亿美元收购新基。而据路孚特的数据，若将债务包括在内，该笔交易价值达950亿美元，这将超过辉瑞在2000年以890亿美元收购华纳-兰伯特的交易记录，成为制药史上最大规模并购案！
此外，在2019年，动物保健公司Elanco收购拜耳动物保健业务，跻身全球第二大动物保健公司；安进斥资27亿美元收购百济神州20.5%股权，成为国际生物制药企业和中国药企之间金额最大、涉及产品线最多的交易，这也是全球生物制药领域金额最大的一次股权投资；此外，罗氏以28.5亿美元缔造了细胞和基因疗法领域针对单个在研项目的最大授权许可。
药企龙头们的并购方向可以在一定程度上反映行业的发展方向。而回顾2019年全球药企龙头们的并购交易情况，可以发现如下特点：
1、肿瘤领域仍受欢迎
肿瘤领域是近年药物研发的热门，也是各大药企纷纷布局的热点。在2019年，上表所列的交易金额超20亿美元的药企并购交易案例中，有近半的交易涉及到肿瘤领域产品。
作为颇受药企欢迎的领域，“肿瘤”贯穿了2019年这一年的药企大型并购头条：从2019年1月宣布的肿瘤巨头百时美施贵宝和新基的合并，到年中辉瑞以114亿美元收购Array BioPharma、阿斯利康和第一三共制药关于曲妥珠单抗的许可交易等，再到12月部分跨国药企收购早期公司，如默沙东以27亿美元的价格收购ArQule、赛诺菲25亿美元收购Synthorx。可见，各大药企一直都在不断扩充自身的肿瘤管线，为抢占市场做准备。
2、药企对基因疗法青睐不减
2019年，不但有两款基因疗法分别获得美国FDA和欧盟的批准，而且还有多家药企通过并购形式积极布局基因疗法领域。据Vantage的统计数据显示，2019年收购基因疗法产品的金额已达到170亿美元。
仅上表统计的就有4例交易与基因疗法有关。其中，罗氏以28.5亿美元缔造了细胞和基因疗法领域针对单个在研项目的最大授权许可。除此之外，还有一些低于20亿美元的并购交易，如2019年3月，渤健以总计约8亿美元的价格收购了眼科基因治疗公司NightstarTherapeutics；8月，拜耳宣布以6亿美元收购致力于利用专有的诱导多能干细胞平台开发神经病学、心脏病学和免疫学领域的工程细胞疗法公司BlueRock等。
可见，很多大型药企都对基因疗法兴趣不减。其实，早在2019年1月，当时的美国FDA局长Scott Gottlieb博士和生物制品评估和研究中心主任Peter Marks博士就预测基因疗法将进入蓬勃发展时代，到2020年，FDA每年将接收超过200个IND，到2025年，预测每年将批准10-20种细胞和基因治疗产品。而2019年几家公司在基因和细胞疗法方面取得重大进展，也将加速这种势头的发展。
不过，这种高速增长背后也伴随着挑战，如大量的前期投资、产品价格高昂等。另外，波士顿咨询集团合伙人兼董事总经理Michael Choy曾表示，“制药公司将面临如何将基因和细胞疗法纳入其整体业务的挑战。基因和细胞疗法与预算和决策的常规范式不太吻合，其需要根据不同的发展速度和相关的专业知识进行调整。各家公司都在把基因疗法硬塞进它们目前的模式，但从长期来看，必须做出改变。”
3、跨国药企巨头继续剥离非核心业务
以前，跨国药企总是追求扩大化、多元化，而现在，这些企业在回归核心业务，并越来越聚焦创新药了。特别是近几年来，跨国药企剥离非核心业务的动作越来越频繁。
2014年，诺华以2.75亿剥离旗下流感疫苗业务；同年，拜耳以142亿美元的价格收购默沙东旗下保健消费品业务；2015年，礼来出资54亿美金收购诺华的动物保健品业务；2016年，赛诺菲动物保健业务和勃林格殷格翰消费者保健业务交换……2019年，受“4+7”带量采购及专利到期影响，辉瑞普强不得不被出售，与最大仿制药企迈兰合并为一家新公司，而拜耳为了更加聚焦主营业务，也将其动物保健业务剥离。
跨国药企的重心在向创新药转移，未来，跨国药企进行的是创新药的大比拼。
2020年，大型药企可能会更倾向于进行小规模并购交易
毕马威会计师事务所（KPMG）最近的一项调查显示，进入2020年，美国生命科学公司的CEO们仍然对并购有着强烈的兴趣。而援引摩根大通的分析师克里斯·肖特发表的一份报告，在2019年并购交易“泛滥”之后，企业更可能会寻求规模较小的收购，而非大规模并购。另外，肖特表示：“我们认为，到2020年，商业发展将转向捆绑交易，专注于拓展现有的治疗垂直领域，并增加本世纪20年代中期的潜在上市机会。”
药企之所以更倾向于小规模交易，一方面是因为大型制药企业的股价增长缓慢甚至下降，而生物技术公司的整体表现却超过大型制药企业，因此，大型药企对这些生物技术公司比较感兴趣，希望增加相对较小的生物技术收购，甚至支付高额溢价以将其锁定。
另一方面，过去一年来美国联邦贸易委员会（FTC）收到的大宗交易表现不佳，如在2019年，百时美施贵宝收购新基、罗氏与Spark的交易、艾伯维与艾尔建的合并、Elanco对拜耳动物保健业务的收购等交易都遭遇了反垄断障碍，其中部分交易或延迟，或仍未得到解决，因此大型药企可能对这类交易更加警惕。
这也是那些潜在的生物制药买家在2020年将面临的一个大问题，美国反垄断监管机构可能将进行额外的审查。而随着美国总统大选临近，美国国会在药品定价方面的压力也可能更多的转化为联邦贸易委员会方面的审查障碍。
（信息来源：新康界）Top
1月17日，浙江海正药业股份有限公司宣布与浙江圣兆药物科技股份有限公司共同携手，就脂质体、微球等复杂注射剂的研发、注册、生产、销售各环节开展全面合作，结成深度的战略合作伙伴关系。海正药业和圣兆药物的强强联手，将提升广大患者的药品可及性、满足患者对高质量药品的需求。双方的合作，一方面是践行国家推动药物创新的顶层设计，同时在当前医改背景下，也将给医药行业不断进取带来新的启示。
据悉，双方的合作主要由海正药业提供相关制剂所需原料药（成品或技术）、制剂生产场地及相关研发生产的配套服务，由圣兆药物负责相关复杂制剂的后续研发，并按照MAH制度优先委托海正药业进行生产，及产品上市后的市场推广。
（信息来源：生物谷）Top
近日，非盈利药物研发组织TB Alliance（结核病联盟）授予上海复星医药（集团）股份有限公司全资子公司沈阳红旗制药有限公司在中华人民共和国境内销售结核病药物pretomanid的许可。该药与贝达喹啉（bedaquilin）和利奈唑胺（linezolid）组成的三药“BPaL”方案，针对广泛耐药结核病（XDR-TB）或耐多药结核病（MRD-TB）患者，统称为“高度耐药结核病”患者。
TB Alliance主席兼首席执行官梅尔斯皮格尔曼（Mel Spigelman）表示：“TB Alliance很自豪能与中国领先的结核病药物制造商红旗制药合作，以确保中国各地的结核病患者都能获得这种治疗。我们致力于通过我们开发的所有的结核病治疗方案，为市场提供一个可负担和可持续的治疗方案。”
红旗制药总经理杨波表示，“红旗制药致力于持续为中国结核患者提供高质量、可负担的治疗用药。很荣幸能与TB Alliance合作，我们与TB Alliance的共同目标是为中国的结核病患者提供最新的治疗。”
本次TB Alliance与红旗制药的合作，是作为三药“BPaL”方案组成部分的pretomanid全球商业化战略的一部分。这项协议的签署，完善了早前TB联盟与Mylan及Maleods制药公司就该治疗方案在其他国家商业化合作。
pretomanid是一种新型化合物，于2019年8月获得美国FDA批准，作为三药、六个月全口服方案BPaL的一部分，用于药物不耐受或无应答的XDR-TB或MDR-TB（统称为“高度耐药结核病”）的治疗。
值得一提的是，pretomanid是美国FDA在过去40多年来批准的第三款抗结核新药，同时也是首个由非盈利组织开发的抗结核药物。在美国，FDA已授予Pretomanid优先审查、合格传染病产品（QIDP）、孤儿药资格。
pretomanid是一种新化学实体，属于名为硝基咪唑嗪类化合物。该药已在20项临床试验中单独或与其他抗结核药物联合进行了研究。自从2002年TB Alliance开始开发pretomanid以来，该药已在14个国家对1000多人进行了临床试验。
Pretomanid的新药申请包括了1168例患者的数据，这些患者在19项临床试验中接受了Pretomanid治疗。III期临床研究Nix-TB入组了109例XDR-TB以及药物不耐受或非反应性MDR-TB患者。数据显示，接受BPaL方案治疗6个月并在完成治疗后随访6个月，前107例患者中有95例患者取得了治疗成功——临床感染得到解决、TB痰培养呈阴性。有2例患者的治疗时间延长至9个月。该研究中，报告的不良反应包括肝毒性、骨髓移植、周围神经病变。
Nix-TB研究的首席调查员FrancescaConradie博士此前表示：“直到最近，高度耐药结核感染者的治疗选择和预后都很差。此次批准的这一新的治疗方案，为90%的患者在接受这种短疗程全口服方案完成治疗后6个月达到培养阴性状态提供了希望。”
（信息来源：生物谷）Top
印度制药商Zydus Cadila近日宣布，已与康哲药业控股有限公司（简称康哲药业，CMS）签订了一项许可协议，在大中华区（中国大陆、香港、澳门、台湾）开发和商业化新型、口服、低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）desidustat，用于接受透析和非透析的慢性肾脏病（CKD）患者，治疗贫血。
根据许可协议，康哲药业将向Zydus支付初始预付款、监管里程碑、销售里程碑以及基于产品净销售额的版税。许可协议的商业条款是保密的。康哲药业将负责大中华区desidustat的开发、注册和商业化。
Zydus已经启动了评估desidustat的2个III期试验：DREAM-ND III期试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04012957）正在非透析的CKD患者中开展，DREAM-D III期试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04215120）正在对接受透析的CKD患者开展。在II期临床研究中，decistat已经达到了其主要终点，并且显示出良好的安全性。I期试验早些时候在澳大利亚完成。
HIF-PHI是近年来开发治疗肾性贫血的一类新药。特别值得一提的是，2018年12月，阿斯利康与合作伙伴珐博进中国（FibroGen China）开发的药物roxadustat（罗沙司他，商品名：爱瑞卓®）率先在中国获得首批，用于透析依赖性慢性肾脏病（DD-CKD）患者的贫血治疗。2019年8月，roxadustat在中国批准新适应症，用于非透析依赖性慢性肾病（NDD-CKD）患者的贫血治疗。作为一款全球首创新药，罗沙司他在中国率先实现透析与非透析慢性肾脏病贫血患者的全面应用，为广大中国慢性肾病群体带来全新的治疗突破。
作为全球首个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），罗沙司他通过促进内源性促红细胞生成素生成，改善铁的吸收、利用，降低铁调素，不受炎症对血红蛋白及红细胞生成的消极影响，有效促进红细胞生成。罗沙司他已经被证实能够诱导红细胞生成。在慢性肾脏病患者的多个亚群中，罗沙司他能够维持红细胞生成素水平处于或接近正常生理范围，进而增加红细胞数量，同时不受炎症状态影响，也可避免静脉补铁。
（信息来源：生物谷）Top
默沙东（Merck & Co）近日宣布已成功完成对ArQule的收购。此次收购于2019年12月9日公布，默沙东通过子公司收购ArQule全部公开发行股票，收购总金额约27亿美元。默沙东子公司并入ArQule，后者成为默沙东的全资子公司。
ArQule专注于发现和开发激酶抑制剂，用于癌症和其他疾病的治疗。该公司主要候选药物是ARQ 531，这是一种新型、口服、可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，能够抑制野生型BTK和C481S突变型BTK。C481S突变是第一代不可逆BTK抑制剂的已知抗药性机制。目前，ARQ 531正处于一项II期剂量扩展研究中，用于对其他疗法治疗无效的B细胞恶性肿瘤。
除了ARQ 531之外，ArQule管线中还有其他几项资产，包括：（1）miransertib（ARQ 092），这是一种强效选择性AKT丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，目前一项I/II期临床试验（NCT03094832）正在入组患者，包括Proteus综合征患者和PIK3CA相关过度生长病谱（PROS）患者；（2）ARQ751，这是一种新一代强效和选择性AKT抑制剂，目前一项I期临床试验（NCT02761694）正在入组患者，具体为携带PKD3CA/AKT/PTEN突变的实体瘤患者；（3）derazantinib，这是一种泛-FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂，目前处于I/II期临床，用于治疗FGFR驱动的肝内胆管癌（iCCA）和其他癌症。
（信息来源：生物谷）Top
在过去的一周，美国FDA一口气颁发了15款孤儿药资格，其中不乏治疗肝癌、胃癌、以及胆道癌的多款药物。
■治疗癌症
在这15款药物里，有5款用于癌症的治疗，占三分之一。其中由TC BioPharm带来的细胞疗法TCB002是唯一一款用于血液癌症治疗的药物。这是一种“同种异体”的“即用型”细胞疗法，为经扩增的CD3阳性的gamma delta T细胞。它已进入临床试验，治疗急性髓系白血病。
剩下的4款癌症疗法治疗的都是实体瘤，其中阿斯利康的PD-L1抑制剂Imfinzi（durvalumab）和CTLA-4抑制剂tremelimumab所获的孤儿药资格均针对肝细胞癌。思路迪的皮下PD-L1抗体envafolimab所获孤儿药资格针对的是胆道癌。台湾浩鼎公司的OBI-999则是针对Globo-H抗原的抗体偶联药物，孤儿药资格针对的是胃癌。
■基因疗法
我们也在其中看到了一些基因疗法，譬如Esteve Pharmaceuticals的一款疗法旨在利用AAV9基因载体，将正常的GALNS基因引入患者体内，治疗IVA型黏多糖贮积症；Baxalta的另一款疗法则是将编码FIX Padua的基因用AAV8载体送入患者体内，治疗B型血友病。
Aruvant Sciences是一种使用慢病毒载体的疗法。它将编码γ-globin的基因引入到患者自身的CD34阳性细胞，治疗镰状细胞贫血症。另一款类似的疗法来自Orchard Therapeutics，它使用的同样是CD34阳性细胞。不同的是，它转入的是gp91phox基因，治疗X染色体连锁的慢性肉芽肿病。
■其他罕见病
在癌症和能够用基因疗法治疗的罕见病外，其他罕见病也有着潜在的新药进展。Woolsey Pharmaceuticals的fasudil是一种ROCK抑制剂，有望治疗肌萎缩性侧索硬化；OncoArendi Therapeutics的OATD-01是一种创新的CHIT-1抑制剂，有望用于结节病的治疗；新基的Reblozyl（luspatercept）则是一种红细胞成熟剂，孤儿药资格所针对的疾病是骨髓纤维化。
在这些获得孤儿药资格的药物中，也不乏一些抗感染的药物。其中，丹诺医药的TNP 2092所斩获的资格针对的是人工关节感染。先前，它也曾获得FDA合格抗感染产品资格认定。F2G公司的olorofim则斩获了两项孤儿药资格，分别针对节荚孢霉（Lomentospora）/赛多孢子菌（Scedosporium）感染，以及侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis）。
（信息来源：药明康德）Top
Horizon Pharma是一家专注于开发和商业化创新药物以满足罕见疾病和风湿性疾病领域治疗需求的制药公司。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Tepezza（teprotumumab-trbw），用于治疗甲状腺眼病（TED）。该批准较处方药用户收费法（PDUFA）目标日期2020年3月8日提前了一个多月。
TED是一种严重的、进行性的、威胁视力的罕见自身免疫性疾病，与突眼（眼球膨出）、复视、视力模糊、疼痛、炎症和面部缺陷相关。Tepezza是一种全人单克隆抗体和胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）靶向制剂，每三周注射一次，共注射8次。值得一提的是，Tepezza是FDA批准的第一种也是唯一一种治疗TED的药物。
该公司还将开展一项上市后研究，在更大的患者群体中评估Tepezza的安全性，正如2019年12月13日DODAC会议上所讨论的。这项研究还将评估复治率与患者治疗时间长短的关系。
（信息来源：生物谷）Top
Jazz制药公司近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准Sunosi（solriamfetol），用于治疗成人患者与发作性睡病（narcolepsy，伴有或不伴有昏厥）或阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）相关的白天过度嗜睡（EDS），该药具体适用于：EDS采用主要的OSA治疗（如持续气道正压[CPAP]）没有取得令人满意效果的成人患者，改善清醒度和减少EDS。
Sunosi是获批用于发作性睡病或OSA成人患者治疗EDS的首个双重作用多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（DNRI）。该药也是欧盟唯一一个获批用于OSA成人患者治疗EDS的首个疗法。在美国，Sunosi于2019年3月获得FDA批准，用于治疗成人患者与发作性睡病（narcolepsy）或阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）相关的白天过度嗜睡（EDS）。
Sunosi每日服药一次，批准用于发作性睡病患者的剂量为75mg和150mg，批准用于OSA患者的剂量为37.5mg、75mg、150mg。
目前，已上市的治疗发作性睡病或OSA成人患者EDS的药物包括莫达非尼和阿莫达非尼。Jazz公司也已经在销售一种名为Xyrem的睡眠药物，用于7岁及以上儿童和成人治疗发作性睡病的猝倒和白天过度嗜睡，在2017年，该药销售额达到了11.8亿美元。
（信息来源：生物谷）Top
强生（JNJ）旗下杨森制药近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准Darzalex (daratumumab）联合硼替佐米（bortezomib）、沙利度胺（thalidomide）及地塞米松三药方案（VTd），一线治疗符合自体干细胞移植（ASCT）条件的新诊多发性骨髓瘤（MM）患者。值得一提的是，Darzalex-VTd是过去六年多来批准用于符合ASCT条件的新诊MM患者的首个治疗方案，此次批准标志着Darzalex在欧盟监管方面的第6次批准、也是第三次一线治疗批准。
（信息来源：生物谷）Top
瑞士制药巨头诺华（Novartis）近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准Mayzent（siponimod），用于以复发或炎症活动的影像学特征（例如，Gd增强的T1病灶或活动性、新的或扩大的T2病灶）为证据的活动性疾病的继发进展型多发性硬化症（SPMS）成人患者的治疗。尽管每例患者的多发性硬化症（MS）进程都是独特的，并受多种因素的影响，包括使用MS疾病修正治疗（DMT），但据估计，高达80%复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者最终会过渡到SPMS。直到目前为止，还没有一种口服药物被证明能有效延缓患者病情的进展。
此次批准，使Mayzent成为欧洲第一个也是唯一一个被批准用于活动性SPMS患者的口服药物。该药将解决活动性疾病SPMS患者群体中存在的一个显著未满足医疗需求。
Mayzent的成功对诺华至关重要，因为该公司另一款年销30亿美元的重磅MS口服药物Gilenya正面临着日益激烈的竞争。业界对Mayzent的商业前景非常看好，有分析师预计，Mayzent上市后的销售峰值将高达30亿美元。
（信息来源：生物谷）Top
1月20日，阿斯利康发布公告，Imfinzi（durvalumab，度伐利尤单抗）和tremelimumab联合疗法已被美国FDA授予治疗肝细胞癌（HCC）的孤儿药资格。目前，Imfinzi尚未在任何国家中获批准单独或与tremelimumab联合治疗HCC。
Imfinzi是一种人类单克隆抗体，可与PD-L1结合并阻断PD-L1与PD-1和CD80的相互作用，从而对抗肿瘤的免疫逃避并释放对免疫应答的抑制。该药已获批用于治疗不可切除的III期非小细胞肺癌，以及先前接受过治疗的晚期膀胱癌。2019年12月9日，Imfinzi在中国获批上市，成为中国内地获批的首款PD-L1药物。目前Imfinzi结合化疗用于先前未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者的上市申请正在接受FDA的优先审查，结果最晚于2020年第一季度公布。
Tremelimumab也是一种人类单克隆抗体，是针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）活性的潜在新药。该药阻断CTLA-4的活性，促进T细胞活化，引发针对癌症的免疫反应并促进癌细胞死亡。
Tremelimumab与Imfinzi联合疗法正在进行用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌和肝癌的测试。2019年8月，阿斯利康宣布全球III期试验NEPTUNE的结果，在以往未经治疗的IV期（转移性）非小细胞肺癌患者中，Imfinzi联合tremelimumab与化疗相比，并未达到提高总体生存率的主要终点。但两个月后，该组合在POSEIDON试验中取得了胜利，使得未经治疗的IV期非小细胞肺癌患者的无进展生存期取得阳性结果。
（信息来源：新浪医药）Top
2019年，仿制药一致性评价进入密集收获期，总受理号数达到1772个。注射剂一致性评价再获提速，国家药监局公开征求注射剂一致性评价《技术要求》和《申报资料要求》。已有47个品规一致性评价通过企业数达到3家，仿制药一致性评价已登记的BE试验达到1429个。
1、一致性评价政策
2016年3月5日，国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），标志中国仿制药质量和疗效一致性评价工作全面展开。
2019年，国家药监局及直属单位药品审评中心印发了多条仿制药一致性评价的政策。2019年6月13日，国家药监局发布《关于发布仿制药参比制剂目录（第二十一批）的通告》，首次公布了注射剂的参比制剂。2019年10月15日，国家药监局综合司公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》意见，注射剂一致性评价终获提速，即将全面展开。
2、仿制药一致性评价受理和通过情况
截止2019年12月31日，已上市仿制药一致性评价受理总数达到1722个受理号，其中注射剂一致性评价受理号为557个。
2019年，仿制药一致性评价承办的受理号达到1038个，同比增加69.61%。通过的受理号数为237个，同比增加111.61%。
1772个一致性评价承办的受理号中：阿莫西林胶囊最多，受理号数量为47个；其次为苯磺酸氨氯地平片，受理数量为42个。通过方面，苯磺酸氨氯地平片和盐酸二甲双胍片最多，受理号数为14；蒙脱石散和头孢呋辛酯片并列第二，受理号数为12个；阿莫西林胶囊、瑞舒伐他汀钙片并列第三，受理号数为11个。（这里的通过不包括视同通过）
截止目前，仿制药一致性评价承办共计449个品种，其中150个品种只有一个受理号。阿莫西林胶囊、苯磺酸氨氯地平片、盐酸二甲双胍片、注射用头孢曲松钠承办数排名靠前。
目前共有473家企业一致性评价品种进入受理，不过有206家企业均只有1个受理号。受理号最多的是齐鲁制药有限公司，达到55个受理号；其次是四川科伦药业股份有限公司，受理号达到37个。江苏恒瑞、石药欧意和扬子江药业并列第三，受理号为34个。此处按照公司名称进行统计，不包含子公司受理号。
截止2019年12月31日，共有29个省市的一致性评价品种进入受理。受理号最多的是江苏省，达到312个受理号；其次是山东省，达到195个受理号，广东排名第三，受理号数为144个。
3、视同通过一致性评价品种
据统计，视同通过仿制药一致性评价（按化学药品新注册分类批准的仿制药）的受理号达到180个，其中中国上市药品目录集收录了111个。
4、通过品种数达三家的品种
药品通过方面来说，已有47个品规一致性评价通过企业数达到3家，通过企业数最多的是5mg的苯磺酸氨氯地平片和0.25g的盐酸二甲双胍片，通过企业数均达到14个；其次是3g的蒙脱石散，达到11个企业。
5、BE试验分析
截止目前，仿制药一致性评价已登记的BE试验1429个，登记的BE试验主要格局如下：BE试验已经有1006个完成了，同时还有15%尚未招募，26个的临床试验主动暂停。主动暂停的原因大致是因为该品种被列为参比制剂，不再需要进行BE试验。
纵观2017年至2019年的BE试验，可以看到因为仿制药一致性评价的影响，2018年BE试验和仿制药一致性评价BE试验均达到顶峰。2019年仿制药一致性评价BE试验仅418个，同比下降34.79%。
6、CFDA公布参比制剂目录分析
截止到2019年，国家药监局已累计发布参比制剂目录22批，共1899个品规，其中注射剂参比制剂402个品规（141个品种）。2019年共公布了3批参比制剂目录。第23、24批参比制剂目录公示征求意见已结束，第23批已于2020年1月7日在国家局发布。据悉，第25、26批参比制剂目录即将公示，第27批参比制剂目录汇总整理中。
从截止2019年12月31日公布的22批参比制剂目录目录可以看出，最多的是片剂，占比57%；其次是注射剂，占比21%；第三是胶囊剂，其余剂型数量相对较少，口服固体制剂占据了第一位和第三位。注射剂首次出现在第21批，共计163条；第22批参比制剂目录中，注射剂数量进一步增加，单次数量达到239条。
7、参比制剂备案分析
截止2019年11月，CDE参比制剂备案平台共收到2620条参比制剂备案信息，包括新注册药品的参比制剂备案和仿制药一致性评价参比制剂备案。
结束语
2019年，带量采购扩围全国，第二批带量采购已经开展。多省出台招采政策鼓励过评，多个文件均提及“同品种药品通过一致性评价的企业达3家以上的，在药品集中采购方面不再选用未通过一致性评价的品种”。各省市出台补助政策，对于通过一致性评价的品种进行奖励，金额50万-300万不等。仿制药一致性评价大势所趋，2020年注射剂一致性评价或将全面展开。
（信息来源：药智网）Top
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