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2019年失去市场独占权的Top10药品
医药网3月14日讯 2019年将有一些重磅药品失去市场排他性。辉瑞的Lyrica、葛兰素史克的Advair、罗氏的Rituxan、吉利德的Harvoni以及其它许多药品预计将在今年面临新的仿制药竞争。相关制药公司尽最大努力抵御专利到期和仿制品竞争的影响，以保护他们的摇钱树。
对于本文中提及的几家公司而言，仿制药竞争新的压力已经存在。但生物仿制药会对盈利的品牌药品产生多大影响和速度如何，还有待观察。
例如一些药品因失去一些知识产权保护而面临更多不确定性。Enbrel就是一个接近悬崖的产品，但安进的高管们最近表示，他们在法庭应对潜在的生物仿制药竞争对手Sandoz的结果需要一段时间才能见分晓，所以尚不确定该药何时可能面临竞争。
没有比罗氏有更大的产品阵容同时面对仿制产品冲击。这家抗癌药巨头的高管透露，他们预计2019年在美国Rituxan，Herceptin和Avastin将遇到仿制药竞争。据罗氏公司报道，去年这三大超级重磅抗癌药在美国的销售收入已超过100亿美元，这恰恰是生物仿制药公司追寻的巨大目标。
辉瑞公司的Lyrica和葛兰素史克的Advair是两个家喻户晓的品牌药。辉瑞公司原本应在去年年底失去Lyrica独家经营权，但美国FDA给予该制药商延长了6个月，以在一组儿科患者中测试该药。葛兰素史克的Advair，尽管数个仿制产品审批受到延误，但终将面临新的竞争。迈兰的仿制药最近刚刚获得FDA批准，该公司已经在今年2月份推出了该产品。
吉利德预计今年也将遭受仿制药带来的新的打击，但他们的对策是，决定向其两个畅销的丙型肝炎产品Epclusa和Harvoni推出仿制药授权。如果以较低的零售价格提供，吉利德的药物可能会吸引更多患者并产生新的销售额。另外，其今年不只面临丙型肝炎方面新的仿制药竞争，此前该公司曾预测，肺动脉高压药物Letairis将面临仿制药，但这些竞争对手尚未露面。预计心绞痛药Ranexa也将在2019年面临新的挑战。
礼来公司表示正准备上市其Humalog的授权仿制药，去年它在美国销售额为17.9亿美元。
艾尔建的Restasis，预计今年也会失去市场排他性。2017年，艾尔建将该药物的专利转让给Saint Regis Mohawk Tribe，希望利用主权豁免（sovereign immunity）作为对抗专利攻击的屏障。迄今为止，该公司在法庭上的捍卫未获成功，艾尔建对2019年的销售预测数据建立在3月31日之后Restasis仿制药推出的基础上。
百时美施贵宝的抗炎药Orencia（abatacept）将在2019年失去一项关键专利保护，但其它几项专利几年后才会失效，目前并没有生物仿制药制造商准备推出产品。
罗氏的关节炎药Actemra（tocilizumab）也正面临一家名为Bio-Thera Solutions的生物仿制药公司的挑战，其目标是在2021年提交其生物仿制药批准申请文件。
强生公司的Invega Sustenna（paliperidone，帕潘立酮。用于精神分裂症急性期和维持期治疗）的专利将于2019年5月到期，根据市场调查机构伯恩斯坦（Bernstein）分析师Ronny Gal的一份报告，以及该公司在法庭上应对梯瓦公司仿制药挑战诉讼时的举证，该药另一项专利有效期至2031年1月。目前还不清楚梯瓦或其它仿制药生产商的产品今年是否可能进入市场。
以下列了几个具体品种：
1. Rituxan（rituximab，利妥昔单抗）
公司：Roche
2018年销售额：42.9亿美元
疾病：血癌；类风湿性关节炎
预计仿制药上市时间：下半年
罗氏的Rituxan连续第二年被列为美国面临仿制产品竞争的药品名单之首。该公司此前曾表示，预计2018年会有生物仿制药，但迄今尚未出现。现在，情况已经改变。
去年Rituxan在美国的销售收入约为42.9亿美元，比2017年增长4%，部分原因是没有受到生物仿制药威胁，但在欧洲却并不那么幸运，由于竞争，销售额下降了47%。
现在在美国，有一个生物仿制产品正在等待上市。Celltrion和梯瓦公司在去年11月已经获得FDA批准，它们的产品名为Truxima。梯瓦公司对上市具体日期守口如瓶。
罗氏公司尚未对Rituxan在美国销售下滑态势做出具体预期。这是因为“两个障碍”阻碍了准确预测：生物仿制药上市时间难以捉摸，“替代”的程度也无法预料。
除了梯瓦和Celltrion的Truxima外，安进、辉瑞和山德士各自也对Rituxan的生物仿制产品获准志在必得。
该公司预计另外两个畅销抗癌药Avastin和Herceptin将在下半年受到生物仿制药产品围剿。罗氏正在紧紧依靠做大做强多发性硬化症药Ocrevus（ocrelizumab）和Hemlibra（emicizumab-kxwh，用于A型血友病成人及儿童）等新药，弥补生物仿制药侵蚀造成的损失。
2. Lyrica （pregabalin，普瑞巴林/乐瑞卡）
公司：Pfizer
20189年销售额：35亿美元
疾病：神经痛和纤维肌痛
专利失效时间：6月30日
辉瑞公司的Lyrica于2004年首次获得批准，先后获准用于糖尿病周围神经病变相关神经性疼痛治疗；带状疱疹后神经痛治疗；部分发作性癫痫发作的成年患者进行辅助治疗；纤维肌痛管理；脊髓损伤相关神经性疼痛治疗。迄今已经取得巨大成功，但现在它的辉煌已到尽头。去年它在美国获得35亿美元收入，今年年中将面临仿制药的冲击。
自获准以来，它在美国的销售额已超过300亿美元。专利到期将给辉瑞带来经济损失。2017年底，该公司另一产品壮阳药Viagra（sildenafil，西地那非）专利到期，销售受到重创。辉瑞公司在短短几年内损失了约100亿美元的销售额。幸好，Lyrica的专利悬崖是该公司未来几年的最后一次重大专利损失，之后辉瑞的其它重要产品面临仿制药威胁将要到2026年。
辉瑞公司有几个潜在的重磅药品即将成熟，其中包括与礼来公司合作的疼痛治疗候选药物tanezumab，可能有助于它弥补Lyrica专利到期带来的损失。
Lyrica原先应该在2018年底失去市场排他性。但它在儿科患者中测试后，辉瑞公司从FDA获得了另外6个月市场独占权。根据从FDA获得的信息，现在，梯瓦、迈兰：山德士和许多其它仿制药公司的产品正在等待批准。
尽管辉瑞公司在美国面临数十亿美元收入损失，但该公司实际上正在利用其生物仿制药产品组合挑战顶级生物制品品牌。该公司向强生公司的关节炎药Remicade（infliximab，英夫利西单抗）发起挑战，推出了首个生物仿制药，并于去年推出了Procrit和Epogen公司的红细胞生成刺激剂Retacrit（epoetin alfa-epbx）的生物仿制药。此外，辉瑞另外还有4个“高价值”生物仿制药，今年有可能获得批准。
虽然美国的生物仿制药市场环境仍处于继续形成过程，但辉瑞公司在生物仿制药与原创生物药物竞争方面发挥了积极作用。该公司对强生公司以“反竞争”合同保护品牌产品提起诉讼，并向FDA提交了一份请愿书，质疑原创公司对生物仿制药进行“误导”等等。
3. Herceptin（trastuzumab，曲妥珠单抗/赫赛汀）
公司：Roche
2018年销售额：29.08亿美元
疾病：HER2-阳性乳腺癌；HER2-阳性转移性胃或胃食管连接腺癌
预计仿制药上市时间：下半年
Herceptin是罗氏公司另一重磅药品，今年将迎来生物仿制药竞争，凸显了这家瑞士抗癌药巨头面临的巨大威胁。目前罗氏还没能预测Herceptin会受到多大影响，但明显竞争会很激烈。三个Herceptin生物仿制产品已经获得FDA批准，这可能给这个“根深叶茂”的品牌带来沉重压力。
据罗氏报道，Herceptin于1998年获得批准，已成为治疗HER2阳性乳腺癌的主要药物，去年该药在美国的销售额达29亿美元。该药将在6月18日失去了一项关键专利，罗氏公司表示生物仿制药会在下半年首次进入市场。
Celltrion，三星和迈兰：都表示它们的生物仿制药在美国已被开启绿灯。自从它首次推出以来，Herceptin在美国销售额已经达到365亿美元。
由于罗氏已经做好Herceptin仿制药竞争准备，正在加速培植其后续产品Kadcyla，后者也用于治疗HER2阳性乳腺癌。它是Herceptin与一种代号为DM1的化学药物组合，在2013年获得FDA批准，但目前尚未达到罗氏的预期目标。
这种所谓的“武装的抗体”最初的销售预测高达50亿美元，罗氏对它寄予厚望，希望它能够抵御仿制药对Herceptin的侵袭，不过去年的销售额仅为9.79亿美元。尽管如此，罗氏仍将其视角扩展到新的患者群体，最近公布的早期乳腺癌数据证明了这一点。
Rituxan和Herceptin在美国的竞争并没有像在欧洲那样激烈。据罗氏报告称，2018年，Rituxan在欧洲的销售额下滑47%，Herceptin的销售额下降了16%。
4. Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗/安维汀）
公司：罗氏
2018年销售额：29.0亿美元
疾病：转移性结直肠癌；非鳞状非小细胞肺癌；胶质母细胞瘤和其它某些癌症
预计仿制药上市时间：下半年
Avastin是罗氏公司的第三大抗癌药，2019年在美国可能遇到生物仿制药竞争。同样，该公司也拒绝对它今年因生物仿制药而导致的销售损失数量作量化估计，但生物仿制药蔓延到这个关键市场已经危在旦夕。
Avastin于2004年获得批准，可用于治疗多种类型癌症，包括转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤和转移性肾细胞癌。该药去年在美国销售额略超过29亿美元，落后于Herceptin。自从它首次亮相以来，Avastin仅在美国就已经获得了超过480亿美元收入。
目前，安进开发的Avastin生物仿制药已经获得批准，名为Mvasi；而辉瑞，三星和Celltrion也在Avastin仿制产品竞争者之列。在欧洲，去年12月辉瑞公司的产品赢得了欧洲药品管理局积极评价，已将其纳入了可能批准的范畴。
由于其Avastin与Rituxan和Herceptin三大畅销产品面临新的压力，罗氏希望新药可以助其起飞。其中一个已经有了很大的成就——多发性硬化症药Ocrevus（ocrelizumab）自去年推出后，当年实现了23.5亿美元销售额。罗氏公司的血友病新药Hemlibra（emicizumab-kxwh）也带来了重磅产品预期。最近该公司的Xofluza（baloxavir marboxil）获得批准，后者被FDA称为20年来第一个具有新作用机制的抗病毒性流感治疗药。
随后就是新一代抗癌药，并包括该公司正在寻找Perjeta（帕妥珠单抗，pertuzumab）和Kadcyla（T-DM1，ado-trastuzumab emtansine，曲妥珠单抗-美坦新偶联物）用于HER2阳性乳腺癌获准。罗氏还在继续扩展其癌症治疗领域管道项目，更新的PD-L1免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）也在寻求动力。
5. Epclusa and Harvoni（sofosbuvir-velpatasvir，索非布韦-维帕他韦）及（ledipasvir- sofosbuvir，雷迪帕韦-索非布韦）
公司：吉利德科学
合计2018年销售额：17.36亿美元
疾病：丙型肝炎
仿制药上市时间：1月
由于高额回扣和医保付款人的强硬姿态，吉利德的丙型肝炎药物处境艰难，包括全基因型治疗药Epclusa和曾经“高企”的Harvoni。该公司为应对这种局面，做了一些在制药行业前所未闻、异乎寻常的事情——选择在FDA批准后的几年内就向自己的品牌药品推送仿制版产品。
2014年，2015年和2016年上市后，吉利德的几个丙型肝炎药势不可挡，但最近，由于其它制药商的竞争以及与医疗保险付款人间的艰难谈判，它们的销售情况有所下降。Epclusa在2016年获得FDA批准，到目前为止在美国已经产生了近90亿美元收入。Harvoni于2015年上市，到明年在美国销售额将达到惊人的49亿美元。
去年，Epclusa仅在美国为吉利德带来了9.34亿美元，而Harvoni则提供了8.02亿美元。
因此，吉利德正在以上述这种不寻常的解决方案来应对这种情况。该公司成立了一家名为Asegua Therapeutics的子公司，授权其以每个疗程2.4万美元的价格提供Epclusa和Harvoni仿制药。该授权的仿制药价格意味着将Epclusa的7.674万美元和Harvoni的9.45万美元价格作出的巨大折扣。
正如该公司所指出的那样，近年来其丙型肝炎药的净价格已经下跌了60%，所以这些仿制产品价格远未超过其品牌药折扣后价格。公司高层认为授权的仿制药实际上能通过增加销量来增加销售额，无论是经由医保付款人获得更好的销售渠道还是开辟新的销售渠道，而患者则可以花较少代价得到同样有效的治疗。
丙型肝炎药并不是吉利德今年唯一遭遇仿制药冲击的领域。肺动脉高压药Letairis（ambrisentan，安贝生坦）和心绞痛药Ranexa（ranolazine，雷诺嗪）仿制产品将在市场现身。2018年在美国Letairis的销售额9.3亿美元，Ranexa销售额7.58亿美元加上丙型肝炎药物的销售收入，意味着仿制药制造商瞄准的是吉利德总计34亿美元销售额。
由于丙型肝炎药业务受到影响，吉利德不得不寻求其它方面的增长，部分是走并购途径。该公司的新型CAR-T药物Yescarta（axicabtagene ciloleucel。用于治疗非霍奇金淋巴瘤）去年创造了2.64亿美元，此前在2017年吉利德以120亿美元收购了风筝（Kite）制药公司。未来，一位新的高级管理人员将指导吉利德未来对增长的尝试，这可能涉及更多的抗癌药物。3月1日，前罗氏制药公司首席执行官Dan O''Day到任，担任吉利德公司首席执行官，市场观察人员认为O''Day的任命是吉利德将寻求肿瘤学领域扩张的信号。
6. Sensipar（cinacalcet，西那卡塞）
公司：安进
2018年销售额：14.3亿美元
用途：拟钙剂，透析的慢性肾病患者继发性甲状旁腺功能亢进症
仿制药上市时间：年中或稍后
专利到期近一年后，安进的Sensipar继续在躲避仿制产品竞争。由于没有仿制药竞争，该药2018年在美国的销售额达到14.3亿美元。但该公司承认，它最终可能会在某一天遭受仿制药挤压。这是因为仿制药商已获得FDA批准，而且正如安进所知，尽管目前正在进行专利诉讼，它们中间必定会有一家或几家“冒险”推出仿制产品。
去年年底梯瓦公司做过这件事请，虽然时间短暂。根据伯恩斯坦分析师Ronny Gal的报告，因为商家争相购买库存，这家仿制药巨头推出几天的销售额就达到数千万美元。这可能会引发其它厂商效仿。
与一些仿制药制造商间的诉讼还没有解决。安进表示，Sensipar的专利于3月到期，安进与“一些仿制药公司”寻求销售仿制产品仍在对簿公堂。预计诉讼“将在年中左右结束”。目前，市场观察人士正在等待今年可能出现的Sensipar竞争态势。
安进对保卫自身知识产权的实力充满信心，但是，竞争时间和强度的不确定性将一直存在，直到诉讼结果才会变得清晰。根据FDA橙皮书，Sensipar的剩余专利将于2026年到期。
安进报告的2018年结果中，在估计2019年销售时已经考虑年中会有仿制版Sensipar介入。仿制产品今年第四季度或之后出现的可能性为40%。
在梯瓦发布简报后，有十多家仿制药公司试图冲击Sensipar，安进与其中大部分公司达成和解。根据与梯瓦达成的协议，如果其它仿制药进入市场，这家以色列制药商将在2021年或更早推出仿制产品。由于梯瓦的短暂销售和其它因素，安进预计今年Sensipar的销售额将“在任何情况下都会有所降低”。
除了Sensipar之外，安进还面临着对预防化疗副作用的Neulasta（pegfilgrastim，培非格司亭）和Epogen（epoetin alfa，红细胞生成素）的生物仿制药竞争，以及对其销售良好、用于炎性疾病的Enbrel（etanercept，依那西普）的潜在威胁。安进最近表示，针对Enbrel专利的诉讼将需要一段时间才能结束，因此目前还不清楚何时它的仿制产品可能进入市场。诺华公司的Enbrel生物仿制药已经获得FDA批准，商品名Erelzi。
7. Advair（fluticasone propionate and salmeterol，氟替卡松-沙美特罗）
公司：葛兰素史克（GSK）
2018年销售额：14.2亿美元
疾病：哮喘和慢性阻塞性肺病
仿制药上市时间：2月
GSK的Advair最终还是遇到了仿制药竞争。迈兰：的产品在今年1月末获得FDA批准，2月上市，结束了即哮喘和慢性阻塞性肺病药吸入器长达数年，何时最终会面临抄袭的不确定期。
但这并不是Advair这个呼吸市场庞然大物陨落的开始。尽管迈兰：和别的Advair仿制产品厂商在FDA审批过程中遭遇一再延误，但呼吸道疾病治疗领域的竞争和医保机构的折扣要求也在推波助澜，对Advair造成不利影响，GSK不得不提供不大幅度折扣，Advair销售已经开始缩水。
事实上，Advair的销售达到顶峰已维持了五年。早在2013年，在全球范围它给该公司带来了52.7亿英镑。2018年，GSK报告Advair销售额为24亿英镑。
在2010年，GSK失去了该药的专利保护，但其Diskus吸入器技术难以复制，并且该器械本身在2016年之前并未失去知识产权。即使在最后一项专利失效后，诸仿制药制造商仍在为使它们的产品通过FDA审查绞尽脑汁。在今年1月获准之前，迈兰：遭受过多次拒绝和延误。
现在，迈兰：有机会从GSK手中抢夺份额，并在2月中旬推出产品，与Advair的定价相比有70%的折扣。但分析师很快指出，由于幕后的回扣，Advair的净价远低于标价。一位分析师估计，在退税和折扣之后，迈兰：的仿制药定价实际上比GSK的品牌仅便宜20%左右。迈兰：与医保付款人的交易可能会将这一差距扩大到40%。
在Advair更多竞争对手进入市场之前，迈兰：现在正试图最大限度抢占市场份额，诺华公司一直在寻求批准，最近该公司表示：预计2020年而不是2019年可望推出期仿制产品。去年，FDA拒绝了来自Hikma和Vectura这对合作伙伴的拷贝产品，要求它们补做临床研究。
据某分析师预测，迈兰：的仿制药在2019年可能会产生近2.5亿美元销售额，另外一位分析师估计数则为1.7亿美元。
8. Restasis（cyclosporine，环孢素）（滴眼液）
公司：艾尔建
2018年销售额：12亿美元
疾病：干眼症
Restasis可能是第一次也是最后一次由一家制药商试图与美国本土厂商利用专利许可协议来保护产品免受仿制药竞争。早在2017年9月爆出了艾尔建“许可协议”丑闻，使该公司大受诟病，市场观察人士迅速表示，在药品定价成为头条新闻之际，它给行业带来了负面影响。
即使该策略面临审查下艾尔建继续为自己辩护，但遭遇了一系列法律失败。例如，迈兰：在联邦法院的案件中胜诉，使得Restasis专利无效。
但是艾尔建在法庭上的失败并未导致Restasis的仿制药竞争。仿制药生产商根本没有能够确保FDA为它们的仿制药开启绿灯。不过，这种情况可能会很快就会改变，据悉，FDA裁决迈兰：的仿制药的日期即将到来，并且很可能获准。
即使在预测去年推出仿制药的情况下，艾尔建仍然拥有市场上的独家经营权，2018年该药销售获得了12亿美元，因为仿制药未能进入市场。现在，该公司表示，希望至少在3月底之前能够继续保持Restasis的垄断地位。
根据去年4家连锁药房提起的一项诉讼，梯瓦、迈兰、Amneal和其它几家仿制药制造商希望分享该品牌的销售额。零售药房起诉艾尔建采取“非法计划”保护Restasis，称该公司通过“失实陈述”使即将到期的专利继续得到保护。原告称，如果不是因为那些失实陈述和艾尔建的行为，仿制药早在2014年5月就可推出。
9. Letairis（ambrisentan，安贝生坦）
公司：吉利德科学
2018年销售额：9.43亿美元
疾病：肺动脉高压
预计仿制药上市时间：第二季度
吉利德公司最近在丙型肝炎药物方面遇到了麻烦，除此之外，该公司Letairis的重要专利今年到期，该药在2007年被批准用于治疗肺动脉高压。
实际上，自去年一项专利到期以来，吉利德一直在为应对竞争做准备，但到目前为止，仿制药制造商还没有“破门而入”。现在，吉利德预计Letairis仿制药将在今年第二季度出露面。
Letairis一直是吉利德的重要销售来源之一，去年该药在美国的收入为9.43亿美元。
即使吉利德已经为竞争做了准备，但形势并不乐观。为应对未来竞争，吉利德公司一直在支付高额回扣以确保处方数。在此背景下，该公司去年公布了一项计划，将其自己的仿制产品加入到Epclusa和Harvoni（见5.）。
Letairis、Epclusa和Harvoni并不是今年吉利德需要应对仿制药挑战的全部品牌产品。它的心绞痛药物Ranexa（ranolazine，雷诺嗪）也失去了市场的独占权。去年，它在美国的市场收入达到了7.58亿美元。吉利德总计可能会面临（按去年销售额计）数十亿美元的新竞争。因此，很明显该公司需要迅速增长，最近该公司引进了罗氏公司的一位高管Dan O''Day，帮助规划下一步目标。市场观察人士预测该公司将加大对癌症领域的投入力度。该公司于2017年签署了Kite Pharma的收购协议，以获得CAR-T技术，但在2017年，Yescarta（axicabtagene ciloleucel）（淋巴瘤药物）的销售尚未开始。在2018年该药获得2.64亿美元收入，远远不足以弥补因丙类药物和新仿制药的折扣损失的销售额。
10. Suboxone film（膜）（buprenorphine，丁丙诺啡）
公司：Indivior
疾病：鸦片类毒品成瘾
2018年销售额：月7.78 亿美元
仿制药上市时间：2月
Suboxone film用于治疗阿片类药物成瘾的患者，因为早期的片剂已遭遇仿制药竞争，膜剂已成为Indivior业务的基石。现在，Suboxone film也已面临仿制药冲击。
几天前，Indivior一场阻止Suboxone film的诉讼中失败。在Indivior握有一纸禁令情况下，印度制药企业Dr. Reddy“冒险”推出了其仿制药。美国联邦巡回上诉法院废除了这项禁令，并在2月初否决了Indivior公司重新考虑的要求。现在，Indivior表示计划向最高法院提出申诉。但在合法的努力下，几家仿制药公司相继上市了各自的产品，Indivior也推出了自己的授权仿制药。
总部位于英国的Indivior去年其Suboxone在美国的销售额为7.90亿美元，其中大部分来自Suboxone film。去年的丁丙诺啡注射剂Sublocade上市。Indivior表示它可能会成长为重磅产品。
由于Suboxone film受到仿制品的挑战，Indivior已经制定了对付销售损失的“应急计划”。该公司希望将其支出重点放在Sublocade及其新型精神分裂症药物Perseris（risperidone，利培酮长效注射剂）上。
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