创新药或迎“黄金十年”

　　医药网6月15日讯　6月13日，歌礼药业正式向外宣布了其开发的抗丙肝1类新药戈诺卫获得国家药监局批准上市的消息。
 
　　如果仔细去看，进入2018年以来，前沿生物研发的用于抗艾一类新药艾可宁（注射用艾博韦泰）、正大天晴自主研发抗肿瘤1类新药盐酸安罗替尼胶囊、恒瑞一类新药硫培非格司亭注射液等数个被业界寄予厚望的重磅创新药上市。
 
　　这个数量，相较过去，今年上半年的表现让行业有一种中国创新药正在爆发的感觉。中金证券分析师认为，未来十年，中国将从仿制药大国升级为创新药强国。
 
　　到2030年，以研发出的“新活跃成分”计算，中国对全球医药创新的贡献，将从目前的2%提高到12 %，进入全球第二梯队；中国企业在全球医药研发的金额占比，将从目前的5%提高到20%，超过英国而位居全球第二。
 
　　而从成果角度去看，未来十年，中国将每年产生1～2个First-in-Class的新药，10年中出现3～5个全球销量超过10亿美元的重磅炸弹品种。而创新药销售20%将来自海外市场。
 
　　中金证券为何会下如此结论？中国创新药真的已经崛起了吗？谁会成为中国创新药进入全球的历史创造者？
 
　　1.创新强国的天时地利人和
 
　　当2014 年发布《肿瘤免疫，治愈肿瘤的希望》报告时，中国在这一领域还一片空白。但如今，中国在研CAR-T 数量已仅次于美国，排名全球第二位，也有三款本土PD-1 已递交新药申请，将与全球先行者Optivo/Keytruda 同场竞技。中国在肿瘤免疫上的快速追赶，是整个医药行业进步升级的缩影。
 
　　正在进行487 项生物药临床试验，数量排名全球第三位。一类生物制品临床试验申报数量，从2012 年的5项猛增到2017 年的36 项，而一类化学药临床试验申报数同期从17项增加到98项。新药研发正在国际化。1/4的2/3 期临床创新药同时在海外进行临床试验。
 
　　中国在研新药正在得到国际同行的认可，国外公司引进中国药企自主研发创新药的海外权益的案例越来越多，交易规模越来越大。去年就有3 笔上亿美元的向外授权交易（百济神州、南京传奇和誉衡药业）。龙头企业研发强度迅速提高，产品梯队已从Me-Too 进化到Me-Better 和Me-Best。
 
　　在全球创新格局下来看，以上市前研发和新药上市数来衡量，中国目前处于第三梯队，对全球创新的贡献大约为2%，与第一梯队的美国（约60%）和第二梯队的国家（日韩和西欧）仍有很大差距。但是，到2030年，以研发出的“新活跃成分”（New Active Substance，NAS）计算，中国对全球医药创新的贡献，将从目前的2%，提高到12%，稳居第二梯队，甚至迈进第一梯队。
 
　　如果说未来10年时中国创新药的“黄金十年”的话，是因为目前中国创新已经初步具备了天时、地利、人和的有利条件。
 
　　中国庞大的人口基数提供了丰富的临床资源，同时尚有大量临床医疗需求未能获得完全满足，将为创新药提供巨大的母国市场。中国肝癌、食道癌、胃癌患病人口占全球50%/49%/43%。中国总体癌症的五年生存率仅为40.5%（2012-2015），远低于美国的66%。Frost & Sullivan 预测中国生物药市场规模将年均增长16.4%至2021 年的3270 亿人民币，增速全球最快，届时将占全球生物药市场的17%。
 
　　监管改革深入进行，为医药创新注入强劲动力。改革后的药品审评审批机制在鼓励创新的原则下，重新定义新药概念，优先审评临床急需的创新药物，建立沟通交流制度和专家咨询委员会制度，专业化、透明化、数据驱动化。新药临床试验（IND）审批时限从原来的20 周左右，缩短到30 个工作日，已接近美国FDA 标准。中国药监局加入ICH（国际人用药品注册技术协调会），审评标准对接国际，将极大加快临床试验进程，促进创新项目的国际合作和转让。
 
　　优秀人才纷纷“海归”，成为研发、商业发展和投融资的带头人。“千人计划”迄今已引进了约8000 名海外人才，其中约35%为医药/生物学科。跨国药企的华裔高管也纷纷跳槽或离职创业。他们不仅带回了美欧先进的管理经验，更将创新药早期研发的Know-how带回中国，对接上中国丰富的临床患者资源。
 
　　VC/PE 投资爆发性增长，港交所新规补齐了投融资生态系统。去年中国医药行业VC 投资金额和数量都较2016 年翻倍有余。市场潜力和创新速度也吸引了Orbimed、礼来基金等国际投资机构投资中国的创新药企。港交所推出新的上市制度，欢迎尚无收入的生物制药公司，正好补齐了创新药投融资生态系统中欠缺的一环。在美国，进入二期临床试验后的原研药创业企业通常都需要IPO 或者被大公司收购，以获取进一步发展的资金。97%的美国生物制药IPO 都在研发阶段，55%处于临床二期。
 
　　2.中国药企未来10年突破点
 
　　未来10年，中国医药企业肿瘤免疫领域将是一个重要方向，也是极有可能与全球同步的领域。肿瘤免疫是当前生物药研发中规模最大的领域，它已成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后，肿瘤治疗领域的一场范式革新，被视为最有潜力治愈恶性肿瘤的手段。
 
　　目前全球范围内已有5个PD-1/PD-L1药物和2个CAR-T 药物上市。PD-1/L1全球市场峰值有望达407 亿美元，中国市场峰值有望达432亿人民币。CAR-T国际市场空间93亿美元，国内空间111亿人民币。
 
　　中金证券预期，未来将有更多新药、新疗法和新适应症获批，新的研究领域取得突破，市场格局也在快速演变中。目前肿瘤免疫已经获批于17个癌症病种，并有肺癌等大病种获批为一线疗法。未来值得关注的领域包括一线肺癌市场格局的变化、PD-1/L1 组合疗法的进展、其他CAR-T 靶点、通用CAR-T、TCR 应用于实体瘤等。
 
　　2017 年5 月Keytruda 率先获FDA 批准用于PD-L1 高表达的非小细胞肺癌一线治疗，2017 年呈现强势增长。我们认为凭借肺癌这一最大适应症的优势，Keytruda 有望超越Opdivo 成为最畅销的PD-1 药物。
 
　　本土PD-1/L1 中，君实生物、恒瑞医药、百济神州、信达生物处于第一梯队。预计百时美、默克、恒瑞、百济、君实和信达六家公司将占84%的市场份额。
 
　　虽然恒瑞该品种从目前披露的实验数据来看副作用高于其他竞争者，但仍有望占据国产～30%市场份额，中国以209 项细胞疗法、特别是152 研CAR-T 仅次于美国。其中有128 项细胞疗法由科研院校拥有或支持开发，占比61%，高于美国的23%。国内也已有多家企业CAR-T 研发项目推进至临床阶段，进度领先的有优卡迪、金斯瑞、西比曼、科济生物、博生吉等；除传统针对血液肿瘤的CAR-T 细胞外，科济生物针对肝细胞癌的治疗、以及博生吉针对CAR-NK 技术的开发也颇具特色。
 
　　除了肿瘤领域中国会在未来十年突破之外，乙肝也是一个重大方向。因为中国市场潜力巨大，这将成为推动中国药企砸重金研发的动力。全球感染乙肝或丙肝的人数已超过3.25 亿，每年约有134 万人因此丧生。中国慢性乙肝病毒携带者达到了1.2 亿人左右，慢性乙肝患者有3000 万人，得到治疗的仅有200 万人，不足总数的1/10。未来十年，中国仍将是最大的乙肝市场，预计到2020 年我国乙肝用药市场规模将达到200 亿人民币，远期将达300亿。
 
　　然而，与丙肝已经可由Gilead 的Sovaldi 全面根治不同，乙肝在全球范围内还缺少有效药物，当前标准治疗只对5%的乙肝患者有效。在研丙肝新药包括siRNA、TDA 前体、进入抑制剂、衣壳抑制剂、反义RNA、基因编辑等方向。
 
　　此外，本土药企在阿尔兹海默症领域有望诞生出更多的本土原研药创业企业。人口老龄化使阿尔兹海默症的发病率迅速增加，目前全球有超过4000万患者，到2050年可能增加到1亿。但是，阿尔兹海默症的发病原因至今尚未明确，也没有有效的可以减缓疾病进程的药物。针对阿尔兹海默症的药物临床试验失败率超过99%，阿尔兹海默症的药物研发是医学界最具挑战性的课题之一。
 
　　中国阿兹海默症患者估计有1000万，数量居全球之首，而且每年平均有30万新发。目前有11项正在进行中的临床试验在clinicaltrials.gov 上注册，操作者包括本土药企和礼来等跨国公司。巨大的临床需求和VC/PE机构的关注，会让本土创新者向这个领域发起挑战。
 
　　3.有待提升支持
 
　　知识产权保护是医药创新生态的关键要素。由于创新药研发的高投入、高风险、长周期等特性，知识产权保护对于医药产业的可持续发展尤为重要。对于原研药企业，合理有效的知识产权保护为原研药提供一定时期的市场独占权，保证原研药获得相对其研发投资的合理回报。此外，完善的知识产权保护能够平衡仿制药和原研药之间的利益冲突，使二者平衡发展，既确保社会大众持续获得新的治疗方式，也能通过仿制药上市提升药物的可及性。
 
　　健全支付体系对创新药的评价、定价和支付能力。中国目前创新药品的价格形成机制和报销体系还存在显著缺陷。正因如此，新药上市后前5 年的销售额，中国市场是日本的1/6，是美国的1/30。主要发达国家支付体系均可以报销创新药，且报销资质和上市批准基本同步。英国NICE 等卫生技术评估（Health Technology Assessment， HTA）以专业而量化的标准对创新药进行评估，作为医保报销的“守门人”。这些都值得中国借鉴。
 
　　创业者、管理者和投资者的专业经验和风险意识还有待提高。美国不乏连环的生物制药创业者，CMO/CFO 等高管职位也有巨大的人才库。企业IPO 时CEO 的年龄和资历，生物制药会高于软件业。资深VC 投资人往往能够从学术研究中寻找到商业化机会，帮助实现从学术到临床到商业发展的跳跃。此外，中国创新药投资热潮刚刚开始几年，一二级市场投资者大多尚未经历过失败。但行业经验表明，只有不到10%的一期临床品种会成功获批上市，国际大药厂的研发投入ROI 已降低至3.2%。美股上市的研发阶段生物制药企业会因临床数据披露或监管更新，而出现大幅的股价波动。估值模型中最为敏感的对NPV进行调整的成功概率，是凭借专业知识和经验的主观判断。
 
　　4.关注公司
 
　　对于未来证券给出了四个重点关注公司。
 
　　恒瑞医药
 
　　恒瑞医药是创新驱动转型的中国医药龙头。公司从传统仿制药起家，凭借突出的研发和销售能力，已在肿瘤、肌松麻醉、造影三大板块，成为国内绝对龙头。研发投入占收入比超过10%，已形成每年2-3 个创新药上市的良性发展态势。公司正迅速从“仿制龙头”向“创新龙头”转型。
 
　　公司创新药今年将逐步迎来收获期。PD-1 单抗上市申请获得CDE 受理，并与国内其他3家申报的该品种一起纳入同一批拟优先审评，预计最快有望年底获批上市，峰值销售可达50-100 亿人民币。自主研发麻醉新品种甲苯磺酸瑞马唑伦已于3 月21 日提交上市申请；新一代前列腺癌药物SHR3680 于4 月23 日顺利进入Ⅲ期临床，二者研发进展超市场预期。
 
　　我们认为公司2017-19 年净利润仍有望保持20%左右的增速。丰富的临床在研品种将为公司长远发展提供坚实动力。维持推荐评级，目标价98 元对应2018/2019 年市盈率71/59倍。风险包括新药研发进度不及预期，在售药品降价风险。
 
　　百济神州
 
　　百济神州是一家全球性生物医药公司。百济神州拥有超过 300 人构成的全球团队，其中包括约200 位科学家和医学专家。公司目前拥有4 个自主研发的靶向药物，其中BTK 靶向药物BGB-3111 与PD-1 单抗BGB-A317 均已进入Ⅲ期临阶段。此外公司PARP 抑制剂BGB290 与RAF 二聚体BGB-283 已进入Ⅰ期临床阶段。公司当前市值约110 亿美元。
 
　　百济神州PD-1 单抗目前已有3 项临床进入Ⅲ期临床阶段。公司目前总共有12 项临床研究正在进行中，其中关于肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、NSCLC 的三项研究已进入Ⅲ期阶段。5 项临床研究已进入2 期，适应症包括霍奇金淋巴瘤、胃癌等。
 
　　2017 年7 月，百济与美国制药巨头新基公司（Celgene）达成战略合作共同开发其PD-1 单抗，授予Celgene实体瘤在亚洲之外（包括日本）的开发和商业化权利。同时百济接受新基在中国的运营团队，拥有新基在中国获批产品的独家授权。我们认为百济最快有望在今年提交上市申请，2019 年有望获批上市。
 
　　优卡迪
 
　　优卡迪（Unicar-Therapy）是全国资深的CAR-T 细胞技术和产品研发的生物技术公司。自2015 年由在美国有23 年细胞免疫治疗经验的海归博士俞磊建立以来，已与全国各地多家优质三甲医院血液科建立临床合作关系，在苏医附一院、陕西省人民医院、中南大学湘雅三院和哈尔滨医科大学等多临床中心对超过200 多例复发难治性白血病、复发难治性淋巴瘤和复发难治性多发性骨髓瘤的CAR-T 疗法进行了多层次的临床研究。
 
　　研发产品线丰富，血液瘤到实体瘤多病种覆盖。公司研发了全球独特的可以降低CRS 风险的sCAR-T 技术（safe CAR-T），并开发了丰富的覆盖了最常见的血液肿瘤的sCAR-T 产品管线，针对CAR-T 疗法在急性难治复发性白血病、复发难治（非）霍奇金淋巴瘤和进展性多发性骨髓瘤的多个产品已经进入临床试验阶段，并显示出预期的临床结果；优卡迪公司在大量的CAR-T 临床治疗血液肿瘤的科研基础上，同时也针对多种实体瘤进行研发，主要包括脑胶质瘤、前列腺癌、胰腺癌等。
 
　　复宏汉霖
 
　　复宏汉霖为复星医药与美国科学家团队于2009 年合资组建，专注于生物类似药、生物改良药以及单抗创新的生物科技公司。公司在研产品聚焦肿瘤与自身免疫性疾病。截至目前，公司已完成11 个产品、16 项适应证IND 申报。虽然公司在肿瘤免疫原研药上，还不处于本土公司的第一梯队，但其生物类似药有望走向欧美市场。到2023 年将有超过1150 亿美元（按2022 年销售额计算）的生物药专利到期。出于控制医疗成本的目的，美欧监管部门都在大力提倡生物类似药的审批，此前困扰生物类似药销售的互换性监管问题等都有望在未来一到两年内解决。
 
　　公司研发管线亮点包括：1）公司CD20 利妥昔单抗的生物类似药HLX01,2017 年12 月提交上市申请，目前被CDE 纳入优先审评，预计2018 年有望获批，进度为国内第一。CD20原研药物利妥昔单抗（美罗华）是罗氏销售多年的重磅产品，主要用于CD20 阳性的弥漫大细胞淋巴瘤等，2017 年全球销售额为75 亿美元。美罗华2017 年在国内样本医院销售额已超过10 亿人民币。
 
　　2）公司曲妥珠单抗的生物类似药HLX02，目前均处于Ⅲ期临床试验中，预计2019 年上市。
 
　　3）阿达木单抗生物类似药HLX03 与贝伐单抗生物类似药HLX04目前均处于Ⅲ期临床试验中，预计2020 年上市。此外，复宏汉霖的 PD-1 单抗 HLX10 于2017 年陆续获中/美/台三地临床批件，正开展国际多中心临床试验；PD-L1 单抗 HLX20也于 2017 年 12 月获批临床。